アルツハイマー病による軽度認知障害及び軽度の認知症の進行抑制
【警告】
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1.1 本剤の投与は、アミロイドPET、MRI等の本剤投与にあたり必要な検査及び管理が実施可能な医療施設又は当該医療施設と連携可能な医療施設において、アルツハイマー病の病態、診断、治療に関する十分な知識及び経験を有し、本剤のリスク等について十分に管理・説明できる医師の下で、本剤の投与が適切と判断される患者のみに行うこと。
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1.2 本剤の投与開始に先立ち、本剤投与によるARIAの発現割合、ARIAのリスク及びリスク管理のために必要な検査、ARIA発現時の対処法について、患者及び家族・介護者に十分な情報を提供して説明し、同意を得てから投与すること。また、異常が認められた場合には、速やかに主治医に連絡するよう指導すること。,,
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1 本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者
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2.2 本剤投与開始前に血管原性脳浮腫が確認された患者［ARIAのリスクが高まるおそれがある。］,
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2.3 本剤投与開始前に5個以上の脳微小出血、脳表ヘモジデリン沈着症又は1cmを超える脳出血が確認された患者［ARIAのリスクが高まるおそれがある。］,
効能・効果
用法・用量
通常、レカネマブ（遺伝子組換え）として10mg/kgを、2週間に1回、約1時間かけて点滴静注する。
使用上の注意
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8.1 本剤はARIA管理に関する適切な知識を有する医師の下で使用し、投与開始前及び投与中は以下の点に注意すること。,,
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8.1.1 本剤投与開始前に、最新（1年以内）のMRI画像により、ARIAを含む異常所見の有無を確認すること。,,
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8.1.2 **ARIAの発現は、本剤投与開始から14週間以内に多いことから、この期間は特に注意深く患者の状態を観察すること。当該期間にかかわらず、ARIAを示唆する症状（頭痛、錯乱、めまい、視覚障害、吐き気、歩行障害、痙攣、言語障害、筋力低下等）が認められた場合には、速やかに医療機関を受診するように患者及び家族・介護者に指導すること。速やかに臨床評価を行い、ARIAの発現が疑われる場合はMRI検査を実施すること。
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8.1.3 **ARIAを示唆する症状がみられない場合であっても、本剤の5回目の投与前（投与開始後2ヵ月までを目安）、7回目の投与前（投与開始後3ヵ月までを目安）及び14回目の投与前（投与開始後6ヵ月までを目安）、並びにそれ以降も定期的にMRI検査を実施し、ARIAの有無を確認すること。本剤の3回目投与前（投与開始後1ヵ月までを目安）にもMRI検査を実施することが望ましい。特に本剤投与開始前に脳微小出血が認められている患者、高血圧症を有する患者、他にARIAの発現に注意を要する患者では、3回目投与前のMRI検査の実施を考慮すること。 画像上ARIAが検出された場合は、十分な観察の下、症状の発現に注意し、7.1項の表を参考に、必要に応じて追加のMRI検査を実施すること。
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8.1.4 アポリポ蛋白E（ApoE）ε4ホモ接合型キャリアでApoEε4ヘテロ接合型キャリア及びノンキャリアよりもARIAの発現割合及び画像上の重症度、症候性ARIAの発現割合が高かったが、ApoEε4保因状況にかかわらず、8.1.1項～8.1.3項及び11.1.2項に規定のMRI検査を含むARIA管理を実施すること。なお、アルツハイマー病患者におけるApoEε4ホモ接合型キャリアの割合は約15%である1) 。
| ノンキャリア | ヘテロ接合型キャリア | ホモ接合型キャリア | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| プラセボ | 本剤 | プラセボ | 本剤 | プラセボ | 本剤 | |
| ARIA-E | 0.3 | 5.4 | 1.9 | 10.9 | 3.8 | 32.6 |
| ARIA-H | 4.2 | 11.9 | 8.6 | 14.0 | 21.1 | 39.0 |
| 臨床試験での有害事象発現率（%） | ||||||
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8.2 1年以内の一過性脳虚血発作、脳卒中又は痙攣の既往のある患者において、本剤の投与を開始した経験はない。これらの既往がある場合は、本剤投与によるリスクとベネフィットを考慮した上で、投与の可否を慎重に判断すること。
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8.3 本剤投与前に高血圧の有無を確認し、高血圧が持続する患者への投与は慎重に行うこと。本剤投与中は適切な血圧管理を行うこと。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみ投与すること。 本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施していない。また、一般にヒトIgGは胎盤を通過することが知られている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。 本剤のヒト乳汁中への移行は不明であるが、ヒトIgGは乳汁中に移行することが知られている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| ALT増加 | 頻度不明 | — |
| めまい | 頻度不明 | — |
| 倦怠感 | 1%未満 | — |
| 平衡障害 | 頻度不明 | — |
| 悪心 | 頻度不明 | — |
| 抑うつ症状 | 頻度不明 | — |
| 注射部位反応 | 1%未満 | — |
| 注射部位血管外漏出 | 頻度不明 | — |
| 皮疹 | 1%未満 | — |
| 紅斑 | 頻度不明 | — |
| 緊張性頭痛 | 頻度不明 | — |
| 蛋白尿 | 頻度不明 | — |
| 血中コレステロール増加 | 頻度不明 | — |
| 記憶障害 | 頻度不明 | — |
| 起立性低血圧 | 頻度不明 | — |
| 転倒 | 頻度不明 | — |
| 過敏症 | 頻度不明 | — |
| 錯乱状態 | 頻度不明 | — |
| 頭痛 | 頻度不明 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
アルツハイマー病は、脳内のアミロイド斑の蓄積を病理組織学的な特徴とする。レカネマブは、ヒト化IgG1モノクローナル抗体であり、可溶性アミロイドβ凝集体（プロトフィブリル）に選択的に結合するが、アミロイド斑の主要構成成分である不溶性アミロイドβ凝集体（フィブリル）にも結合性を示す11) 。レカネマブは、ラット海馬神経細胞へのプロトフィブリルの結合を阻害した12) 。レカネマブは、ミクログリア細胞によるFc受容体を介したアミロイドβの食作用を促進したことから13) 、ミクログリア細胞による食作用の活性化が脳内アミロイドβの減少作用に寄与すると考えられる。
18.2 脳内アミロイドβに対する作用
レカネマブのマウスサロゲート抗体は、変異型アミロイド前駆体タンパク質（APP）を発現するマウスにおいて、脳内のアミロイドβプロトフィブリル及びアミロイド斑を減少させた14) 。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1 単回及び反復投与
アルツハイマー病による軽度認知障害又は軽度認知症患者に、本剤10mg/kgを単回静脈内投与後6週間休薬注6) し、その後隔週で反復5回（計6回）静脈内投与したときの、単回及び反復5回目投与時の血清中レカネマブ濃度推移を図1に、薬物動態パラメータを表1に示した。反復投与5回目におけるレカネマブのAUCに基づく累積係数は1.59であった6) 。
注6)承認された本剤の用法及び用量は、「通常、レカネマブ（遺伝子組換え）として10mg/kgを、2週間に1回、約1時間かけて点滴静注する。」である。
図1 アルツハイマー病による軽度認知障害又は軽度認知症患者に、本剤10mg/kgを単回及び隔週反復静脈内投与したときの血清中レカネマブ濃度（平均値±標準偏差）
| 投与時期 | Cmax （μg/mL） | tmax （h） | AUC（0-336h） （μg・h/mL） | t1/2 （h） |
|---|---|---|---|---|
| 単回投与 （7例） | 235 （34.1） | 2.1 （1.1-2.9） | 26800 （6430） | 159 （16.0） |
| 反復投与 5回目 （6例） | 299 （45.7） | 2.0 （1.0-4.9） | 39500 （7330） | − |
| 平均値（標準偏差）、ただしtmaxは中央値（最小値-最大値） | ||||
16.3 分布
母集団薬物動態解析によると、中心コンパートメントの分布容積の母集団推定値は3.24L（95%信頼区間：3.18～3.30L）である7) 。
16.4 代謝
レカネマブは、ヒト化IgG1モノクローナル抗体であることから、他の免疫グロブリンG1と同様に異化作用により分解されると推察される。
16.5 排泄
最終消失相の半減期は5～7日である。 母集団薬物動態解析によると、レカネマブのクリアランスの母集団推定値は0.0154L/h（95%信頼区間：0.0147-0.0160L/h）である7),8) 。