drugwiki
検索に戻る

【警告】

  1. 1.1 本剤の投与において、感染症、肺障害、血液障害等の重篤な副作用により、致命的な経過をたどることがあるので、緊急時に十分に措置できる医療施設及び本剤についての十分な知識と適応疾患の治療経験をもつ医師が使用すること。

  2. 1.2 間質性肺炎、肺線維症等の肺障害が発現し、致命的な経過をたどることがあるので、原則として、呼吸器に精通した医師と連携して使用すること。

  3. 1.3 本剤の投与に際しては、患者に対して本剤の危険性や本剤の投与が長期間にわたることを十分説明した後、患者が理解したことを確認したうえで投与を開始すること。

  4. 1.4 本剤の投与に際しては、副作用の発現の可能性について患者に十分理解させ、下記の症状が認められた場合には直ちに連絡するよう注意を与えること。 発熱、咳嗽・呼吸困難等の呼吸器症状、口内炎、倦怠感,,

  5. 1.5 使用が長期間にわたると副作用が強くあらわれ、遷延性に推移することがあるので、投与は慎重に行うこと。

  6. 1.6 腎機能が低下している場合には副作用が強くあらわれることがあるため、本剤投与開始前及び投与中は腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分観察すること。

【禁忌】（次の患者には投与しないこと）

  1. 2.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性

  2. 2.2 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

  3. 2.3 骨髄抑制のある患者［骨髄抑制を増悪させるおそれがある。］

  4. 2.4 慢性肝疾患のある患者

  5. 2.5 腎障害のある患者

  6. 2.6 胸水、腹水等のある患者［胸水、腹水等に長期間貯留して毒性が増強されることがある。］

  7. 2.7 活動性結核の患者

効能・効果

関節リウマチ

用法・用量

通常、成人にはメトトレキサートとして7.5mgを週に1回皮下注射する。なお、患者の状態、忍容性等に応じて適宜増量できるが、15mgを超えないこと。

使用上の注意

  1. 8.1 本剤は1週間のうちの特定の日に投与するので、患者に対して誤用、過量投与を防止するための十分な投与指導を行うこと。

  2. 8.2 尿量、排尿回数をチェックし、排尿が少ないと判断したときは、点滴又は経口により水分を補給し排尿を促すこと。

  3. 8.3 骨髄抑制、肝・腎機能障害等の重篤な副作用が起こることがあるので、本剤投与開始前及び投与中、4週間ごとに臨床検査（血液検査、肝機能・腎機能検査、尿検査等）を行うなど、患者の状態を十分観察すること。,,

  4. 8.4 本剤投与開始前に胸部X線等の検査で肺疾患の有無を確認し、さらに必要に応じて胸部CT検査等を行い、投与の可否を慎重に判断すること。,

  5. 8.5 本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部X線検査に加え、インターフェロン-γ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部CT検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。以下のいずれかの患者には、原則として本剤の開始前に適切な抗結核薬を投与すること。

  • 胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者

  • 結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者

  • インターフェロン-γ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者

  • 結核患者との濃厚接触歴を有する患者

また、本剤投与中も、胸部X線検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核の発現には十分に注意し、患者に対し、結核を疑う症状が発現した場合（持続する咳、発熱等）には速やかに主治医に連絡するよう説明すること。なお、結核の活動性が確認された場合は本剤を投与しないこと。

  1. 8.6 出血性腸炎、消化管潰瘍・出血等の消化管障害があらわれることがあるので、口内炎、激しい腹痛、嘔吐、下痢等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、患者に対し、口内炎があらわれた場合には、直ちに連絡するよう注意を与えること。,

  2. 8.7 感染症、出血傾向の発現又は増悪に十分注意すること。また、患者に対し発熱、倦怠感があらわれた場合には、直ちに連絡するよう注意を与えること。,

  3. 8.8 インフリキシマブとの併用療法を行う際には、両剤の電子添文を熟読し、リスク・ベネフィットを判断した上で投与すること。

  4. 8.9 投与が長期間にわたると肝組織の線維化・硬変があらわれるおそれがある。

  5. 8.10 悪性リンパ腫、リンパ増殖性疾患、急性白血病、骨髄異形成症候群（MDS）等があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

  6. 8.11 免疫機能が抑制された患者への生ワクチン接種により、ワクチン由来の感染を増強又は持続させるおそれがあるので、本剤投与中に生ワクチンを接種しないこと。

  7. 8.12 本剤投与に先立って、肝炎ウイルス感染の有無を確認すること。,

  8. 8.13 **光線過敏症が報告されているので、適切な日焼け防止対策を行い、強い日光又は紫外線への曝露を避けるよう患者に指導すること。

  9. 8.14 副作用の予防対策については、最新の学会ガイドラインも参考にすること。

  10. 8.15 本剤の投与開始にあたっては、医療施設において、必ず医師によるか、医師の直接の監督のもとで投与を行うこと。自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施したのち、本剤投与による危険性と対処法について患者が理解し、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。また、適用後、感染症等本剤による副作用が疑われる場合や、自己投与の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、直ちに自己投与を中止させ、医師の管理下で慎重に観察するなど適切な処置を行うこと。シリンジ又はペンの安全な廃棄方法に関する指導を行うと同時に、使用済みのシリンジ又はペンを廃棄する容器を提供すること。

  11. 8.16 投与量を増量すると骨髄抑制、感染症、肝機能障害等の副作用の発現の可能性が増加するので、定期的に臨床検査値を確認する等を含め患者の状態を十分に観察すること。消化器症状、肝機能障害等の副作用の予防には、葉酸の投与が有効であるとの報告がある。

9.1 合併症・既往歴等のある患者

  1. 9.1.1 感染症の患者又は感染症が疑われる患者

  2. 9.1.2 結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部レントゲン上結核治癒所見のある患者）又は結核感染が疑われる患者

定期的に胸部X線検査等を行い、結核症状の発現に十分に注意すること。本剤は結核を活動化させるおそれがある。

  1. 9.1.3 B型又はC型肝炎ウイルスキャリアの患者

B型肝炎ウイルスキャリアの患者及び既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）又はC型肝炎ウイルスキャリアの患者に対し本剤を投与する場合、投与期間中及び投与終了後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型又はC型肝炎ウイルス増殖の徴候や症状の発現に注意すること。重篤な肝炎や肝障害の発現が報告されており、死亡例が認められている。また本剤投与終了後にB型肝炎ウイルスが活性化することによる肝炎等の発現も報告されている。,

  1. 9.1.4 間質性肺炎、肺線維症等の肺障害又はその既往歴のある患者

症状が再燃又は増悪するおそれがある。,

  1. 9.1.5 水痘患者

致命的な全身障害があらわれることがある。

  1. 9.1.6 アルコール常飲者

肝障害を増悪させるおそれがある。

9.2 腎機能障害患者

投与しないこと。副作用が強くあらわれるおそれがある。

9.3 肝機能障害患者

  1. 9.3.1 慢性肝疾患のある患者

投与しないこと。副作用が強くあらわれるおそれがある。

9.4 生殖能を有する者

  1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性に投与する場合は、投与中及び投与終了後少なくとも1月経周期は妊娠を避けるよう注意を与えること。男性に投与する場合は、投与中及び投与終了後少なくとも3カ月間はパートナーの妊娠を避けるよう注意を与えること。

  2. 9.4.2 生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。

9.5 妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。催奇形性を疑う症例報告があり、また、動物実験（マウス、ラット及びウサギ）で胎児死亡及び催奇形作用が報告されている。

9.6 授乳婦

授乳を避けさせること。母乳中への移行が報告されている。

9.7 小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8 高齢者

腎機能検査値に十分注意し、患者の状態を観察しながら用量に留意して慎重に投与すること。腎機能等生理機能が低下していることが多く、メトトレキサートの排泄遅延により副作用があらわれやすい。また、免疫機能低下の影響を受けやすいため、重篤な感染症があらわれやすい。

副作用

その他の副作用

副作用名 頻度 症状・説明
AL-Pの上昇等） 5%以上 —
AST 5%以上 —
BUN上昇 頻度不明 —
LDHの上昇 頻度不明 —
イレウス 頻度不明 —
クレアチニンの上昇 1〜5%未満 —
ざ瘡 頻度不明 —
しびれ感 頻度不明 —
そう痒 頻度不明 —
めまい 1〜5%未満 —
メレナ 頻度不明 —
リンパ節腫脹 頻度不明 —
上咽頭炎 1〜5%未満 —
下痢 頻度不明 —
乾癬病変局面の有痛性びらん 頻度不明 —
低ガンマグロブリン血症 頻度不明 —
低蛋白血症 頻度不明 —
倦怠感 1〜5%未満 —
光線過敏症 頻度不明 —
内出血 頻度不明 —
出血 頻度不明 —
出血 頻度不明 —
副鼻腔炎 1〜5%未満 —
動悸 頻度不明 —
単純ヘルペス 1〜5%未満 —
卵巣機能不全 頻度不明 —
口内炎 5%以上 —
口唇びらん 1〜5%未満 —
口唇腫脹 頻度不明 —
口腔ヘルペス 1〜5%未満 —
口腔咽頭痛 1〜5%未満 —
口腔粘膜びらん 1〜5%未満 —
口角口唇炎 1〜5%未満 —
味覚異常 頻度不明 —
呼吸困難 頻度不明 —
咳嗽 頻度不明 —
咽頭炎 1〜5%未満 —
嘔吐 1〜5%未満 —
変色 頻度不明 —
好中球数減少 1〜5%未満 —
好酸球増多 頻度不明 —
悪寒 頻度不明 —
悪心 5%以上 —
意識障害 頻度不明 —
月経不全 頻度不明 —
歯肉炎 1〜5%未満 —
歯肉痛 1〜5%未満 —
歯膿瘍 1〜5%未満 —
気管支炎 1〜5%未満 —
注射部位反応（そう痒感 頻度不明 —
流産 頻度不明 —
浮腫 頻度不明 —
消化管潰瘍・出血 頻度不明 —
無精子症 頻度不明 —
爪線状隆起 1〜5%未満 —
疲労 1〜5%未満 —
疼痛 頻度不明 —
発熱 頻度不明 —
発疹 頻度不明 —
白血球数減少 5%以上 —
皮下斑状出血 頻度不明 —
皮膚潰瘍 頻度不明 —
目のかすみ 頻度不明 —
眠気 頻度不明 —
硬結等） 頻度不明 —
紅斑 頻度不明 —
紅斑 1〜5%未満 —
結節 頻度不明 —
結膜炎 頻度不明 —
耳下腺炎 頻度不明 —
肝機能障害（ALT 5%以上 —
背部痛 頻度不明 —
胸痛 1〜5%未満 —
胸部圧迫感 頻度不明 —
脂肪肝 頻度不明 —
脱毛 頻度不明 —
腫脹 頻度不明 —
腹痛 頻度不明 —
腹部不快感 1〜5%未満 —
膀胱炎 頻度不明 —
舌炎 1〜5%未満 —
舌痛 1〜5%未満 —
色素沈着 頻度不明 —
色素脱出 頻度不明 —
蕁麻疹 頻度不明 —
蛋白尿 頻度不明 —
蜂巣炎 1〜5%未満 —
血尿 頻度不明 —
血清アルブミン減少 頻度不明 —
貧血 1〜5%未満 —
足部白癬 1〜5%未満 —
錯感覚 頻度不明 —
関節炎 1〜5%未満 —
関節痛 頻度不明 —
項部緊張 頻度不明 —
頭痛 頻度不明 —
食欲不振 頻度不明 —
食道カンジダ症 1〜5%未満 —
骨髄抑制 1〜5%未満 —
黄疸 頻度不明 —

薬物動態・作用機序

作用機序

18.1 作用機序

メトトレキサートは5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミドリボヌクレオチドトランスホルミラーゼ（ATIC）阻害を介したアデノシン情報伝達促進により、各種免疫細胞に対して抗炎症作用を示す。また、メトトレキサートのジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR）阻害を介したテトラヒドロビオプテリン（BH4）枯渇により一酸化窒素合成酵素（NOS）脱共役が生じ、T細胞のアポトーシスに対する感受性が増加して免疫反応が抑制される。さらに、メトトレキサートはアデノシン情報伝達促進作用及びBH4枯渇によるNOS脱共役を介してT細胞や滑膜線維芽細胞（FLS）での核内因子κB（NF-κB）活性化を抑制する。以上のように、メトトレキサートはRAの病態形成に関与する種々の細胞に対して、アデノシン情報伝達を始めとする複数の分子作用機序を介して免疫及び炎症性反応を抑制し、抗RA作用を示すと考えられる4),5),6),7),8),9),10),11) 。

18.2 ラット慢性関節炎モデルに対する作用

ラットのコラーゲン誘導関節炎（CIA）モデルにおいて、低用量メトトレキサートの皮下投与は後肢腫脹の抑制などの病態進展を抑制する12) 。

薬物動態

16.1 血中濃度

  1. 16.1.1 日本人関節リウマチ患者6例に本剤10mgを皮下投与した時の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを以下に示す1) 。本剤10mgを皮下投与したときの血漿中メトトレキサート濃度推移（平均値±標準偏差、6例）
AUC0-inf （ng・h/mL） Cmax （ng/mL） CL（L/h） Vd（L） T1/2（h） Tmax（h）
1640±456 479±107 6.46±1.56 26.0±4.78 2.96±1.14 0.50（0.25, 0.75）
平均値±標準偏差、Tmax：中央値（最小値, 最大値）
  1. 16.1.2 外国人健康成人に本剤又は経口メトトレキサート（7.5又は15mg）を単回投与したときの薬物動態パラメータを以下に示す2) 。
用量 （mg） 例数 AUC0-inf （ng・h/mL） Cmax （ng/mL） T1/2（h） Tmax（h）
本剤 7.5 14 820±80 188±31 2.91±0.44 0.63 （0.50, 2.00）
15 14 1642±187 405±108 2.79±0.41 0.75 （0.50, 1.50）
経口メトトレキサート 7.5 14 626±115 190±41 3.02±0.65 1.00 （0.50, 1.50）
15 14 1163±298 316±94 3.38±1.34 1.00 （0.75, 2.50）
平均値±標準偏差、Tmax：中央値（最小値, 最大値）