18.1 作用機序

ペランパネルは、シナプス後膜に主として存在するAMPA（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid）型グルタミン酸受容体に選択的な非競合的拮抗剤として抗てんかん作用を発揮すると推定されている24)。

18.2 抗痙攣作用

1. 18.2.1 マウスにおける音誘発強直性痙攣を抑制した25)。

2. 18.2.2 マウスにおける最大電撃痙攣を抑制した26)。

3. 18.2.3 マウスにおけるペンチレンテトラゾール誘発痙攣を抑制した27)。

4. 18.2.4 ストラスブール遺伝性欠神発作ラット（GAERS）では、痙攣抑制作用を示さなかった28)。

5. 18.2.5 角膜キンドリングマウスにおいて、キンドリング形成の遅延及び痙攣重症度の軽減が認められた29)。

6. 18.2.6 扁桃核キンドリングラットにおいて、後発射閾値の上昇、後発射持続時間の短縮及び痙攣重症度の軽減が認められた30)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1 単回投与

• 〈フィコンパ錠〉

日本人健康成人にペランパネル2～8mgを絶食下単回経口投与注5)したときの血漿中濃度推移を図に示し、薬物動態パラメータを表に示した。ペランパネルは単回経口投与後速やかかつほぼ完全に吸収され、初回通過効果はほとんど受けない1),2)。

（Mean+S.D.） 図　健康成人に単回経口投与したときの血漿中濃度推移

注5)承認された本剤の1日投与量は2～12mgである。

• 〈フィコンパ細粒〉

日本人健康成人に細粒1% 0.4g又は錠4mg（いずれもペランパネルとして4mg）を絶食下単回経口投与したときの血漿中濃度推移を図に示し、薬物動態パラメータを表に示した。細粒1% 0.4gと錠4mgは生物学的に同等であることが確認された3)。

図　健康成人に単回経口投与したときの血漿中濃度推移

注6)上段:中央値、下段:最小値、最大値

2. 16.1.2 反復投与

日本人健康成人にペランパネル2mgを1日1回14日間又は2mgを1日1回14日間経口投与後に4mgを1日1回14日間経口投与注8)したときの、2mg及び4mg投与開始後14日における定常状態の薬物動態パラメータは下記のとおりである4)。

注8)承認された本剤の1日投与量は2～12mgである。

16.2 吸収

1. 16.2.1 食事の影響

2. (1) 健康成人24名にペランパネル1mgを絶食下及び摂食下単回経口投与したとき、摂食下では絶食下と比較しペランパネルのCmaxは40%低下し、tmaxは2時間遅延したが、AUC（0-t）は同様であった5)（外国人データ）。

3. (2) 健康成人16名にペランパネル6mgを絶食下又は摂食下単回経口投与したとき、摂食下では絶食下と比較しペランパネルのCmaxは28%低下し、tmaxは3時間遅延したが、AUC（0-24h）は同様であった6)（外国人データ）。

16.3 分布

1. 16.3.1 血漿蛋白結合率（in vitro、ヒト血漿、濃度20～2000ng/mL）は95～96%であった7)。

2. 16.3.2 *ラットにペランパネル（14C標識体）1mg/kgを単回経口投与したとき、組織中放射能濃度はほとんどの組織で投与1時間後に最高値を示し、投与1週間後までにほとんどの組織で定量下限未満となったが、大動脈では投与3週間後においても投与6時間後と同程度の放射能が検出された8)。

16.4 代謝

ペランパネルの主代謝経路はピリジン環、ベンゼン環、ベンゾニトリル環における酸化反応とそれに続く抱合反応である。酸化反応に関与する主なチトクロームP450分子種はCYP3Aである。ペランパネルは血中で主に未変化体として存在する2),9)。

16.5 排泄

健康成人男性8名（24～49歳）に14C-ペランパネル約4mgを単回経口投与したとき、投与後768時間までに投与放射能の28%が尿中から、69%が糞中から回収された2)（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1 腎機能障害患者

プラセボ対照試験でペランパネル12mg/日までの用量を投与された日本人を含む患者（部分発作又は強直間代発作）を対象とした母集団薬物動態解析において、ペランパネルのみかけのクリアランスにクレアチニンクリアランス（範囲:38.6～160mL/min）の有意な影響は認められなかった11)。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

軽度（Child-Pugh A群）及び中等度（Child-Pugh B群）の成人の肝機能障害患者それぞれ6例にペランパネル1mgを摂食下単回経口投与したとき、それぞれの被験者背景に対応する健康成人と比較して非結合型ペランパネルのAUC（0-inf）はそれぞれ81%及び228%増加、みかけのクリアランスは45%及び70%低下した。t1/2は軽度及び中等度の肝機能障害患者でそれぞれ306時間及び295時間、対照となる健康成人ではそれぞれ125時間及び139時間であり、肝機能障害患者で延長が見られた。重度（Child-Pugh C群）の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない12)（外国人データ）。,,,

3. 16.6.3 高齢者

4. (1) 健康高齢者8名（65～76歳）にペランパネル2mgを絶食下単回経口投与したとき、ペランパネルのCmax、AUC（0-inf）及びt1/2の平均値はそれぞれ73.6ng/mL、3570ng・hr/mL及び110時間であった10)（外国人データ）。

5. (2) プラセボ対照試験でペランパネル12mg/日までの用量を投与された日本人を含む12～74歳の患者（部分発作又は強直間代発作）を対象とした母集団薬物動態解析において、ペランパネルのみかけのクリアランスに年齢の有意な影響は認められなかった11)。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1 抗てんかん薬

2. (1) 健康成人14名において、カルバマゼピン300mgを1日2回反復経口投与時にペランパネル2mgを単回経口投与したとき、単独投与時と比較してペランパネルのCmax、AUC（0-inf）及びt1/2はそれぞれ26%低下、67%減少及び56%短縮し、みかけのクリアランスは203%増加した13)（外国人データ）。,,

3. (2) *母集団薬物動態解析において、ペランパネルの定常状態の血漿中濃度に及ぼす他の抗てんかん薬の影響11)、及び他の抗てんかん薬の血漿中濃度に及ぼすペランパネルの影響14)について検討した。 結果は次のとおりである。

2. 16.7.2 ケトコナゾール

健康成人26名において、ケトコナゾール400mg/日を反復経口投与時にペランパネル1mgを単回経口投与したとき、単独投与時と比較してペランパネルのAUC（0-inf）は20%増加し、t1/2は15%延長した。Cmaxに影響は認められなかった15)（外国人データ）。

3. 16.7.3 ミダゾラム

健康成人35名において、ペランパネル6mg/日を反復経口投与時にミダゾラム4mgを単回経口投与したとき、単独投与時と比較してミダゾラムのCmaxは15%低下し、AUC（0-inf）は13%減少した16)（外国人データ）。

4. 16.7.4 経口避妊薬（エチニルエストラジオール30μg及びレボノルゲストレル150μg合剤）

健康成人女性28名において、ペランパネル8mg/日を反復経口投与時に経口避妊薬を単回投与したとき、単独投与時と比較してエチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルのCmax及びAUC（0-24hr）に影響は認められなかった。ペランパネル12mg/日を反復経口投与時に経口避妊薬を単回投与したとき、単独投与時と比較してレボノルゲストレルのCmax及びAUC（0-24hr）がそれぞれ43%低下及び41%減少した。エチニルエストラジオールのCmaxの低下幅は20%未満であり、AUC（0-24hr）は影響を受けなかった。健康成人女性24名において、経口避妊薬を反復投与時にペランパネル6mgを単回経口投与したとき、単独投与時と比較してペランパネルのCmax及びAUC（0-72hr）に影響は認められなかった17)（外国人データ）。

5. 16.7.5 アルコール

健康成人35名において、ペランパネル4～12mg/日を単回経口投与時に、アルコールを単回経口投与したとき、アルコール単独投与時と比較して精神運動機能の低下が認められた。健康成人22名において、ペランパネル12mg/日を反復経口投与時にアルコールを単回経口投与したとき、アルコール単独投与時と比較して精神運動機能は低下し、怒り、混乱及び抑うつは増悪した18)（外国人データ）。

6. 16.7.6 CYPの誘導及び阻害

ヒト肝ミクロソームにおいて、ペランパネルは30μmol/Lの濃度でCYP2C8及びUGT1A9に弱い阻害活性を示した。ヒト初代培養肝細胞系において、CYP2B6に対してペランパネルは30μmol/Lの濃度で、CYP3Aに対して3～30μmol/Lの濃度範囲で弱い誘導能を示した19)（in vitro）。