2型糖尿病における食後血糖推移の改善 ただし、下記のいずれかの治療で十分な効果が得られない場合に限る。 ①食事療法・運動療法のみ ②食事療法・運動療法に加えてα-グルコシダーゼ阻害剤を使用 ③食事療法・運動療法に加えてビグアナイド系薬剤を使用 ④食事療法・運動療法に加えてチアゾリジン系薬剤を使用
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1 重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡、1型糖尿病の患者［輸液及びインスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない。］
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2.2 透析を必要とするような重篤な腎機能障害のある患者
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2.3 重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない。］
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2.4 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.5 妊婦又は妊娠している可能性のある女性
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはナテグリニドとして1回90mgを1日3回毎食直前に経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら1回量を120mgまで増量することができる。
使用上の注意
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8.1 本剤は、速やかなインスリン分泌促進作用を有する。その作用点はスルホニルウレア系薬剤と同じであり、スルホニルウレア系薬剤との相加・相乗の臨床効果及び安全性が確認されていないので、スルホニルウレア系薬剤とは併用しないこと。
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8.2 本剤の服用後、低血糖及び低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること。
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8.3 患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること。,
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8.4 本剤投与中は、血糖を定期的に検査するとともに、経過を十分に観察し、本剤を2～3ヵ月投与しても食後血糖に対する効果が不十分な場合（静脈血漿で食後血糖2時間値が200mg/dL以下にコン卜ロールできないなど）には、より適切と考えられる治療への変更を考慮すること。
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8.5 本剤とピオグリタゾン塩酸塩1日45mgの併用における安全性は確立していない。（使用経験はほとんどない。）
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1 虚血性心疾患のある患者
外国において本剤投与例に心筋虚血の悪化によると思われる心筋梗塞を発症した症例が報告されている。
- 9.1.2 低血糖を起こすおそれがある以下の患者又は状態
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脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
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下痢、嘔吐等の胃腸障害
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栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態
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激しい筋肉運動
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過度のアルコール摂取者 ,
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1 重篤な腎機能障害のある患者
透析を必要とするような重篤な腎機能障害のある患者には投与しないこと。低血糖を起こすおそれがある。,
- 9.2.2 腎機能障害のある患者（重篤な腎機能障害患者を除く）
低用量から開始するなど投与量に十分に注意し、慎重に観察しながら投与すること。低血糖を起こすおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
低血糖を起こすおそれがある。また、肝機能障害の悪化があらわれた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。肝機能障害を悪化させるおそれがある。,
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。本剤は動物実験で胎盤通過（ラット）、また、催奇形性作用（ウサギ）が認められている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤は動物実験（ラット）で母乳へ移行することが報告されている。
9.7 小児等
小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
一般に高齢者では生理機能が低下している。
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| ALT上昇等） | 1〜5%未満 | — |
| AST上昇 | 1〜5%未満 | — |
| LDH上昇 | 1〜5%未満 | — |
| かすみ目 | 頻度不明 | — |
| じん麻疹 | 1%未満 | — |
| そう痒感 | 1〜5%未満 | — |
| ピルビン酸上昇 | 1〜5%未満 | — |
| ほてり | 1%未満 | — |
| めまい | 1〜5%未満 | — |
| 下痢 | 1〜5%未満 | — |
| 下肢等） | 1〜5%未満 | — |
| 乳酸上昇 | 1〜5%未満 | — |
| 体重増加 | 1〜5%未満 | — |
| 便秘 | 1〜5%未満 | — |
| 倦怠感 | 1〜5%未満 | — |
| 勃起障害 | 頻度不明 | — |
| 動悸 | 1〜5%未満 | — |
| 口内炎 | 頻度不明 | — |
| 口渇 | 頻度不明 | — |
| 味覚異常 | 1%未満 | — |
| 嘔吐 | 1%未満 | — |
| 嘔気 | 1〜5%未満 | — |
| 多形紅斑 | 1%未満 | — |
| 尿酸上昇 | 1〜5%未満 | — |
| 放屁増加 | 1〜5%未満 | — |
| 浮腫（顔面 | 1〜5%未満 | — |
| 熱感 | 1%未満 | — |
| 発疹 | 1〜5%未満 | — |
| 白血球減少 | 1〜5%未満 | — |
| 眠気 | 1%未満 | — |
| 筋痙攣 | 頻度不明 | — |
| 肝機能異常（γ-GTP上昇 | 1〜5%未満 | — |
| 胃もたれ感 | 1〜5%未満 | — |
| 胸部圧迫感 | 1%未満 | — |
| 腎機能障害 | 1〜5%未満 | — |
| 腹痛 | 1〜5%未満 | — |
| 腹部膨満感 | 1〜5%未満 | — |
| 舌炎 | 頻度不明 | — |
| 血小板減少 | 1〜5%未満 | — |
| 血清カリウム上昇 | 1〜5%未満 | — |
| 貧血 | 1〜5%未満 | — |
| 軟便 | 1%未満 | — |
| 頭痛 | 1〜5%未満 | — |
| 頻尿 | 1%未満 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
ナテグリニドは膵β細胞を剌激し、インスリンの分泌を促進した21)（in vitro）。
18.2 血糖上昇抑制作用
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18.2.1 健康成人男性6例に60mgを1日3回、毎食前に7日間経口投与した場合、毎食後の早期のインスリン分泌を促進し、血糖上昇を抑制した22)。
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18.2.2 非肥満型2型糖尿病モデル動物のGKラット及び新生児ストレプトゾトシン誘発（nSTZ）糖尿病モデルラットにナテグリニドを経口投与すると、障害されたインスリン分泌応答と耐糖能を改善した23),24)（in vivo）。
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18.2.3 正常ラットにナテグリニドを経口投与すると、各種糖質（グルコース、スクロース、スターチ、ラクトース及び混合糖液）経口負荷後の血糖上昇を抑制し、投与後4時間以内に対照群の値まで回復した25)（in vivo）。
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18.2.4 正常ラットにナテグリニドを経口投与すると、スクロース経口負荷後15～30分の早期インスリン分泌を促進した25)（in vivo）。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1 単回投与
健康成人男性（n＝6）に空腹時ナテグリニド20、40、60mgを経口投与したとき注1)、投与後0.9～1.8時間で最高値に達し、半減期は1.1～1.3時間であった1)。
| 投与量 | Tmax（h） | Cmax（μg/mL） | t1/2（h） |
|---|---|---|---|
| 20mg | 1.31 | 1.52 | 1.16 |
| 40mg | 1.75 | 3.13 | 1.12 |
| 60mg | 0.92 | 4.68 | 1.27 |
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16.1.2 生物学的同等性試験
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(1) ナテグリニド錠30mg「日医工」
ナテグリニド錠30mg「日医工」及びファスティック錠30を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ナテグリニドとして30mg）健康成人男性に絶食単回経口投与して血漿中ナテグリニド濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された2)。
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
|---|---|---|---|---|
| AUC0→8 （μg・hr/mL） | Cmax （μg/mL） | Tmax （hr） | t1/2 （hr） | |
| ナテグリニド錠30mg「日医工」 | 3.02±0.48 | 1.76±0.616 | 0.90±0.61 | 1.48±0.30 |
| ファスティック錠30 | 3.04±0.59 | 1.77±0.675 | 0.82±0.36 | 1.44±0.20 |
| （1錠投与, Mean±S.D., n=24） | ||||
血漿中薬物濃度推移
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
- (2) ナテグリニド錠90mg「日医工」
ナテグリニド錠90mg「日医工」及びファスティック錠90を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ナテグリニドとして90mg）健康成人男性に絶食単回経口投与して血漿中ナテグリニド濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された2)。
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
|---|---|---|---|---|
| AUC0→8 （μg・hr/mL） | Cmax （μg/mL） | Tmax （hr） | t1/2 （hr） | |
| ナテグリニド錠90mg「日医工」 | 10.22±2.77 | 4.91±2.31 | 1.48±1.04 | 1.44±0.26 |
| ファスティック錠90 | 10.02±2.56 | 4.72±1.83 | 1.11±0.69 | 1.39±0.33 |
| （1錠投与, Mean±S.D., n=20） | ||||
血漿中薬物濃度推移
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.2 吸収
- 16.2.1 食事の影響
健康成人男性（n＝10）に食前にナテグリニド60mgを経口投与したとき注1)、投与後約0.5時間で最高値に達し、半減期は約1時間であった3)。
16.4 代謝
健康成人男性にナテグリニド60mgを経口投与したとき注1)、血漿中のナテグリニドの代謝物としてイソプロピル基の水酸化体が最も多く、次いでイソプロピル基の脱水素体が認められ、他の代謝物は検出されなかった。
ナテグリニドは、ラットにおいて肝臓及び腎臓で代謝され、ヒトにおいては主として肝臓の薬物代謝酵素CYP2C9で代謝された4),5)（in vitro試験）。
16.5 排泄
尿中にはイソプロピル基の水酸化体が主として排泄され（投与量の約40%）、未変化体の尿中排泄率は約5%であった。一方、ラット及びイヌに放射能標識したナテグリニドを投与したとき、投与した放射能の30～40%が尿中に、50～60%が胆汁中に排泄された1),4),6),7),8)。
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1 ビグアナイド系薬剤併用時の血漿中濃度
メトホルミン塩酸塩使用中の2型糖尿病患者にナテグリニドを1回60mg、90mg又は120mg1日3回毎食直前12週間経口投与したとき注1)の血漿中濃度は、ナテグリニドを単独で同量、単回投与した結果とそれぞれ類似していた9),10)。また、メトホルミン塩酸塩の薬物動態に大きな影響はなかった9),11)（外国人データを含む）。
- 16.7.2 チアゾリジン系薬剤併用時の血漿中濃度
ピオグリタゾン塩酸塩使用中の2型糖尿病患者に、ナテグリニドを朝食直前に120mg単回経口投与したときの血漿中濃度は、ナテグリニドを単独で同用量単回投与したときの結果と類似していた。また、ピオグリタゾン塩酸塩の未変化体及び活性化合物合計の血清中濃度に対し、ナテグリニド併用による影響はなかった12)。
- 注1)本剤の承認された1回用量は90mg（効果不十分な場合は120mgまで）である。