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胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、Zollinger-Ellison症候群、非びらん性胃食道逆流症、低用 量アスピリン投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の再発抑制
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**下記におけるヘリコバクター・ピロリの除菌の補助 胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃MALTリンパ腫、免疫性血小板減少症、早期胃癌に対する内視鏡的治療後胃、ヘリコバクター・ピロリ感染胃炎
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.2 *リルピビリン塩酸塩を投与中の患者
効能・効果
用法・用量
- 〈胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、Zollinger-Ellison症候群〉
通常、成人にはラベプラゾールナトリウムとして1回10mgを1日1回経口投与するが、病状により1回20mgを1日1回経口投与することができる。なお、通常、胃潰瘍、吻合部潰瘍では8週間まで、十二指腸潰瘍では6週間までの投与とする。
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〈逆流性食道炎〉
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治療
逆流性食道炎の治療においては、通常、成人にはラベプラゾールナトリウムとして1回10mgを1日1回経口投与するが、病状により1回20mgを1日1回経口投与することができる。なお、通常、8週間までの投与とする。また、プロトンポンプインヒビターによる治療で効果不十分な場合、1回10mg又は1回20mgを1日2回、さらに8週間経口投与することができる。ただし、1回20mg1日2回投与は重度の粘膜傷害を有する場合に限る。
- 維持療法
再発・再燃を繰り返す逆流性食道炎の維持療法においては、通常、成人にはラベプラゾールナトリウムとして1回10mgを1日1回経口投与する。また、プロトンポンプインヒビターによる治療で効果不十分な逆流性食道炎の維持療法においては、1回10mgを1日2回経口投与することができる。
- 〈非びらん性胃食道逆流症〉
通常、成人にはラベプラゾールナトリウムとして1回10mgを1日1回経口投与する。なお、通常、4週間までの投与とする。
- 〈低用量アスピリン投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の再発抑制〉
通常、成人にはラベプラゾールナトリウムとして1回5mgを1日1回経口投与するが、効果不十分の場合は1回10mgを1日1回経口投与することができる。
- 〈ヘリコバクター・ピロリの除菌の補助〉
通常、成人にはラベプラゾールナトリウムとして1回10mg、アモキシシリン水和物として1回750mg（力価）及びクラリスロマイシンとして1回200mg（力価）の3剤を同時に1日2回、7日間経口投与する。 なお、クラリスロマイシンは、必要に応じて適宜増量することができる。ただし、1回400mg（力価）1日2回を上限とする。 プロトンポンプインヒビター、アモキシシリン水和物及びクラリスロマイシンの3剤投与によるヘリコバクター・ピロリの除菌治療が不成功の場合は、これに代わる治療として、通常、成人にはラベプラゾールナトリウムとして1回10mg、アモキシシリン水和物として1回750mg（力価）及びメトロニダゾールとして1回250mgの3剤を同時に1日2回、7日間経口投与する。
使用上の注意
- 〈効能共通〉
- 8.1 本剤の投与中には、血液像や肝機能に注意し、定期的に血液学的検査・血液生化学的検査を行うことが望ましい。
- 〈胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、非びらん性胃食道逆流症〉
- 8.2 長期の使用経験が十分でないので、維持療法には用いないことが望ましい。
- 〈逆流性食道炎の維持療法〉
- 8.3 再発・再燃を繰り返す患者やプロトンポンプインヒビターによる治療で効果不十分な患者に対し行うこととし、本来、維持療法の必要のない患者に行うことのないよう留意すること。また、食事制限、アルコール摂取制限等の生活習慣の改善が図られ、寛解状態が長期にわたり継続する場合には休薬又は減量を考慮すること。なお、維持療法中は定期的に内視鏡検査を実施するなど観察を十分に行うことが望ましい。
- 〈非びらん性胃食道逆流症〉
- 8.4 問診により胸やけ、呑酸等の酸逆流症状が繰り返しみられること（1週間あたり2日以上）を確認のうえ投与すること。なお、本剤の投与が胃癌、食道癌等の悪性腫瘍及び他の消化器疾患による症状を隠蔽することがあるので、内視鏡検査等によりこれらの疾患でないことを確認すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1 薬物過敏症の既往歴のある患者
9.3 肝機能障害患者
肝硬変患者で肝性脳症の報告がある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット経口400mg/kg、ウサギ静注30mg/kg）で胎児毒性（ラットで化骨遅延、ウサギで体重の低下、化骨遅延）が報告されている。また、ラットにラベプラゾールナトリウム（25mg/kg/日）、アモキシシリン水和物（400mg/kg/日以上）及びクラリスロマイシン（50mg/kg/日以上）を4週間併用投与した試験で、雌で栄養状態の悪化が認められている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
消化器症状等の副作用があらわれた場合は休薬するなど慎重に投与すること。本剤は主として肝臓で代謝されるが、高齢者では肝機能が低下していることが多く、副作用があらわれることがある。
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| Al-P | 1〜5%未満 | — |
| ALT | 1〜5%未満 | — |
| AST | 1〜5%未満 | — |
| CKの上昇 | 1%未満 | — |
| LDHの上昇 | 1〜5%未満 | — |
| lymphocytic colitis) | 頻度不明 | — |
| γ-GTP | 1〜5%未満 | — |
| かすみ目 | 1%未満 | — |
| カンジダ症 | 1%未満 | — |
| しびれ感 | 1%未満 | — |
| せん妄 | 頻度不明 | — |
| ふらつき | 1%未満 | — |
| めまい | 1%未満 | — |
| リンパ球減少 | 1%未満 | — |
| 下痢 | 1〜5%未満 | — |
| 低マグネシウム血症 | 頻度不明 | — |
| 便秘 | 1〜5%未満 | — |
| 倦怠感 | 1%未満 | — |
| 動悸 | 1%未満 | — |
| 口のもつれ | 1%未満 | — |
| 口内炎 | 1〜5%未満 | — |
| 口渇 | 1%未満 | — |
| 嘔吐 | 頻度不明 | — |
| 嘔気 | 1〜5%未満 | — |
| 四肢脱力 | 1%未満 | — |
| 失見当識 | 1%未満 | — |
| 女性化乳房 | 頻度不明 | — |
| 好中球増多 | 1%未満 | — |
| 好酸球増多 | 1〜5%未満 | — |
| 握力低下 | 1%未満 | — |
| 昏睡 | 頻度不明 | — |
| 浮腫 | 1%未満 | — |
| 瘙痒感 | 1〜5%未満 | — |
| 発熱 | 1%未満 | — |
| 発疹 | 1〜5%未満 | — |
| 白血球増加 | 1〜5%未満 | — |
| 白血球減少 | 1〜5%未満 | — |
| 目のちらつき | 頻度不明 | — |
| 眠気 | 1%未満 | — |
| 知覚鈍麻 | 1%未満 | — |
| 筋肉痛 | 頻度不明 | — |
| 総コレステロール・中性脂肪・BUNの上昇 | 1〜5%未満 | — |
| 総ビリルビンの上昇 | 1%未満 | — |
| 胃もたれ | 1%未満 | — |
| 脱毛症 | 1%未満 | — |
| 腹痛 | 1%未満 | — |
| 腹部膨満感 | 1〜5%未満 | — |
| 舌炎 | 頻度不明 | — |
| 苦味 | 1%未満 | — |
| 蕁麻疹 | 1%未満 | — |
| 蛋白尿 | 1〜5%未満 | — |
| 血中TSH増加 | 1〜5%未満 | — |
| 血圧上昇 | 1〜5%未満 | — |
| 貧血 | 1〜5%未満 | — |
| 赤血球減少 | 1%未満 | — |
| 関節痛 | 頻度不明 | — |
| 頭痛 | 1〜5%未満 | — |
| 顕微鏡的大腸炎(collagenous colitis | 頻度不明 | — |
| 食欲不振 | 1%未満 | — |
| 高アンモニア血症 | 頻度不明 | — |
| 鼓腸 | 1%未満 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
ラベプラゾールナトリウムは酸分泌細胞の酸性領域で活性体（スルフェンアミド体）になり、プロトンポンプ（H＋、K＋-ATPase）のSH基を修飾して酵素活性を阻害し、酸分泌を抑制する31) 。さらに阻害された酵素活性の回復には、主に作用部位からの薬物の消失あるいはグルタチオンによる活性体の消失が関与していると考えられる。その他、グルタチオンによって酵素活性が回復する可能性も推測される32) 。
18.2 胃酸分泌抑制作用
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18.2.1 健康成人男子におけるガストリン刺激酸分泌に対し、1日1回10mg投与、1日1回20mg投与でともに投与初日から著明な抑制作用を示し、投与1日目及び7日目の酸分泌量の減少率は1日1回10mg投与で72～76%、90～96%、1日1回20mg投与で88～89%、99%である33),34) 。
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18.2.2 ウサギ摘出胃腺標本におけるジブチリルサイクリックAMP刺激による胃酸分泌を抑制する35) （in vitro）。
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18.2.3 慢性胃ろう管装着犬におけるヒスタミン、ペンタガストリン刺激胃酸分泌、並びにラットにおける基礎胃酸分泌及びヒスタミン刺激胃酸分泌に対し強力な抑制作用を示す35),36),37) 。 イヌあるいはラットにおける胃酸分泌抑制作用の回復は、他のプロトンポンプ阻害剤に比較し速く、血中ガストリンの上昇は少ない35),38) 。
18.3 胃内pH上昇作用
健康成人男子における胃内pHに対し、1日1回5mg投与、1日1回10mg投与、1日1回20mg投与でともに著明な上昇作用を示し、投与5日目の24時間中にpH4以上を示す時間の割合は1日1回5mg投与のEM※で46%、PM※で63%、1日1回10mg投与のEM※で58%、PM※で72%、1日1回20mg投与のEM※で61%、PM※で76%である2) 。 ※肝代謝酵素チトクロームP450 2C19（CYP2C19）表現型は、下記遺伝子型より分類される。 EM（extensive metabolizer）：CYP2C19＊1/＊1、CYP2C19＊1/＊2又はCYP2C19＊1/＊3 PM（poor metabolizer）：CYP2C19＊2/＊2、CYP2C19＊2/＊3又はCYP2C19＊3/＊3
18.4 H＋、K＋-ATPase阻害作用
ブタ胃粘膜より調製したH＋、K＋-ATPaseに対し、強い阻害作用を示す32),39) （in vitro）。
18.5 抗潰瘍作用
ラットを用いた各種実験潰瘍あるいは実験胃粘膜病変（寒冷拘束ストレス、水浸拘束ストレス、幽門結紮、システアミン、塩酸-エタノール及びアスピリン）に対し、強い抗潰瘍作用あるいは胃粘膜病変改善作用を示す36),40),41) 。
18.6 作用機序
- 〈ヘリコバクター・ピロリ除菌の補助〉
アモキシシリン水和物及びクラリスロマイシン、アモキシシリン水和物及びメトロニダゾールとの3剤併用療法におけるラベプラゾールナトリウムの役割は胃内pHを上昇させることにより、アモキシシリン水和物及びクラリスロマイシンの抗菌活性を高めることにあると考えられる42),43) 。
18.7 除菌効果
- 〈ヘリコバクター・ピロリ除菌の補助〉
スナネズミを用いたヘリコバクター・ピロリ感染モデルにおいて、胃内生菌数に対するアモキシシリン水和物とクラリスロマイシンの2剤併用の効果は、ラベプラゾールナトリウムを加えることにより、相乗効果が認められた44) 。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1 ラベプラゾールナトリウム単剤投与
健康成人男子に20mgを絶食下又は食後に経口投与した時の被験者毎に算出した薬物動態パラメータの平均値を表に示す1) 。
| 投与条件 | Cmax （ng/mL） | Tmax （hr） | AUC （ng・hr/mL） |
|---|---|---|---|
| 絶食下 | 437±237 | 3.6±0.9 | 937±617 |
| 食後 | 453±138 | 5.3±1.4 | 901±544 |
| （Mean±S.D., n=12） | |||
また、健康成人男子に5mg、10mg、20mgを絶食下で反復投与した時（投与5日目）の薬物動態パラメータは以下のとおりである2) 。
| 投与量 | 表現型 | Cmax （ng/mL） | Tmax （hr） | AUC（0-t） （ng・hr/mL） | T1/2 （hr） |
|---|---|---|---|---|---|
| 5mg | EM※ | 146±56 | 3.0（2.0-4.5） | 236±97 | 1.8±0.9 |
| PM※ | 252±55 | 2.5（1.5-5.5） | 585±137 | 4.2±0.5 | |
| 10mg | EM※ | 383±83 | 3.3（2.0-5.0） | 539±200 | 1.5±0.4 |
| PM※ | 509±64 | 2.8（2.0-4.5） | 1230±200 | 3.8±0.3 | |
| 20mg | EM※ | 654±348 | 4.0（2.5-8.0） | 994±477 | 2.3±1.4 |
| PM※ | 822±232 | 3.3（3.0-6.0） | 2331±663 | 3.7±0.3 | |
| （Mean±S.D., TmaxはMedian（Min-Max）,EM n=16, PM n=8） | |||||
※ 肝代謝酵素チトクロームP450 2C19（CYP2C19）表現型は、下記遺伝子型より分類される。 EM（extensive metabolizer）：CYP2C19＊1/＊1、CYP2C19＊1/＊2又はCYP2C19＊1/＊3 PM（poor metabolizer）：CYP2C19＊2/＊2、CYP2C19＊2/＊3又はCYP2C19＊3/＊3
- 16.1.2 3剤併用投与
健康成人男子にラベプラゾールナトリウム20mg注1) 、アモキシシリン水和物750mg（力価）、及びクラリスロマイシン400mg（力価）を1日2回7日間（計12回）反復経口投与した時のラベプラゾールナトリウムの薬物動態パラメータは以下のとおりである3) 。
| Cmax （ng/mL） | Tmax （hr） | AUC0-12 （ng・hr/mL） | T1/2 （hr） | |
|---|---|---|---|---|
| EM※ （n=15） | 578±293 | 3.0 （2.0-4.0） | 934±438 | 0.72±0.19 |
| PM※ （n=4） | 948±138 | 3.0 （2.0-3.0） | 2600±474 | 1.80±0.32 |
| Mean±S.D., TmaxはMedian（Min-Max） | ||||
※ 肝代謝酵素チトクロームP450 2C19（CYP2C19）表現型は、下記遺伝子型より分類される。 EM（extensive metabolizer）：CYP2C19＊1/＊1、CYP2C19＊1/＊2又はCYP2C19＊1/＊3 PM（poor metabolizer）：CYP2C19＊2/＊2、CYP2C19＊2/＊3又はCYP2C19＊3/＊3
注1)承認用法及び用量は「通常、成人にはラベプラゾールナトリウムとして1回10mg、アモキシシリン水和物として1回750mg（力価）及びクラリスロマイシンとして1回200mg（力価）の3剤を同時に1日2回、7日間経口投与する。なお、クラリスロマイシンは、必要に応じて適宜増量することができる。ただし、1回400mg（力価）1日2回を上限とする。」である。
- 16.1.3 生物学的同等性試験
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〈ラベプラゾールナトリウム錠10mg「科研」〉
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健康成人男性にラベプラゾールナトリウム錠10mg「科研」とパリエット錠10mgのそれぞれ1錠（ラベプラゾールナトリウムとして10mg）を、絶食時単回経口投与して血漿中ラベプラゾール濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された（クロスオーバー法）4) 。
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
|---|---|---|---|---|
| AUC （ng・hr/mL） | Cmax （ng/mL） | Tmax （hr） | T1/2 （hr） | |
| ラベプラゾールナトリウム錠10mg「科研」 | 503.90±194.01 | 305.66±118.46 | 3.3±1.3 | 1.3±0.7 |
| パリエット錠10mg | 491.81±197.55 | 292.77±123.95 | 3.7±1.2 | 1.2±0.6 |
| 平均±標準偏差（n＝46） | ||||
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.2 吸収
- 16.2.1 食事の影響
健康成人男子に20mgを絶食下又は食後に経口投与した時、食後投与では絶食下投与に比しTmaxが1.7時間遅延するとともに吸収に個体差が認められている1) 。
16.4 代謝
健康成人男子に10mg、20mgを経口投与した時の血漿中の代謝物は、主に非酵素的な還元反応により生成したチオエーテル体であった。その他に肝代謝酵素チトクロームP450 2C19 （CYP2C19）が関与する脱メチル化反応により生成した脱メチル体、3A4（CYP3A4）が関与するスルホン化反応により生成したスルホン体が認められた1),5),6) 。
16.5 排泄
健康成人男子に20mgを経口投与した場合、投与後24時間までに尿中にラベプラゾールナトリウムの未変化体は検出されず、代謝物であるカルボン酸体及びそのグルクロン酸抱合体が投与量の約29～40%、メルカプツール酸抱合体が13～19%排泄された1),5) 。
16.7 薬物相互作用
類薬（オメプラゾール）で肝代謝酵素チトクロームP450 2C19 （CYP2C19）への代謝競合により相互作用が認められているジアゼパム、ワルファリン（R–ワルファリン）に対してラベプラゾールナトリウムはこれらの薬剤の血中濃度に影響を与えないことが報告されている。また、類薬（ランソプラゾール）で肝代謝酵素チトクロームP450 1A2（CYP1A2）の誘導により相互作用が認められているテオフィリンに対してもラベプラゾールナトリウムは血中濃度に影響を与えないことが報告されている6),7) 。
16.8 その他
- 〈ラベプラゾールナトリウム錠5mg「科研」〉
ラベプラゾールナトリウム錠5mg「科研」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」に基づき、ラベプラゾールNa錠10mg「オーハラ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた8) 。