手術不能又は再発乳癌
【警告】
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1.1 本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分な対応ができる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、本剤による治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与すること。
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1.2 骨髄抑制があらわれることがあるので、頻回に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。また、「2.禁忌」、「8.重要な基本的注意」及び「9.特定の背景を有する患者に関する注意」の項を参照し、適応患者の選択を慎重に行うこと。,,,,,,
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1 高度な骨髄抑制のある患者 ［骨髄抑制を悪化させる可能性がある。］
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2.2 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.3 妊婦又は妊娠している可能性のある女性
効能・効果
用法・用量
通常、成人には、エリブリンメシル酸塩として、1日1回1.4mg／m2（体表面積）を2～5分間かけて、週1回、静脈内投与する。これを2週連続で行い、3週目は休薬する。これを1サイクルとして、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。
使用上の注意
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8.1 骨髄抑制があらわれることがあるので、頻回に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察し、感染症の発現に注意すること。,,
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8.2 QT間隔延長があらわれたとの報告があるので、投与開始前は心電図検査及び電解質検査を行うこと。本剤投与中は適宜心電図検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること。
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8.3 肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。
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8.4 間質性肺炎があらわれることがあるので、胸部X線検査を行うなどして、患者の状態を十分に観察すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1 骨髄抑制のある患者,,
9.2 腎機能障害患者
本剤のAUCが増加する傾向がある。,
9.3 肝機能障害患者
肝機能障害を有する患者に投与する場合は、減量を考慮すること。本剤のAUCが増加し、好中球減少の発現頻度が高くなる傾向がある。,
9.4 生殖能を有する者
生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。動物実験（ラット、イヌ）において精巣毒性が認められている。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット）で胚致死作用及び催奇形作用が報告されている。
9.6 授乳婦
授乳しないことが望ましい。本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を十分に観察し、慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多く、骨髄抑制や消化器症状等の副作用があらわれやすい。
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| Al-P | 頻度不明 | — |
| ALT | 頻度不明 | — |
| AST | 頻度不明 | — |
| BUN | 頻度不明 | — |
| CK | 頻度不明 | — |
| CRPの上昇 | 頻度不明 | — |
| LDHの上昇 | 頻度不明 | — |
| γ-GTP | 頻度不明 | — |
| インフルエンザ様疾患 | 頻度不明 | — |
| カリウム | 頻度不明 | — |
| カルシウム | 頻度不明 | — |
| クロール | 頻度不明 | — |
| そう痒症 | 頻度不明 | — |
| トリグリセリドの上昇 | 頻度不明 | — |
| ほてり | 頻度不明 | — |
| めまい | 頻度不明 | — |
| リンの低下 | 頻度不明 | — |
| 上気道炎 | 頻度不明 | — |
| 下痢 | 頻度不明 | — |
| 不安 | 頻度不明 | — |
| 不眠症 | 頻度不明 | — |
| 不規則月経 | 頻度不明 | — |
| 体重増加 | 頻度不明 | — |
| 体重減少 | 頻度不明 | — |
| 便秘 | 頻度不明 | — |
| 倦怠感 | 頻度不明 | — |
| 傾眠 | 頻度不明 | — |
| 光線過敏性反応 | 頻度不明 | — |
| 出血 | 頻度不明 | — |
| 動悸 | 頻度不明 | — |
| 口の感覚鈍麻 | 頻度不明 | — |
| 口内乾燥 | 頻度不明 | — |
| 口内炎（34.1%） | 頻度不明 | — |
| 口唇炎 | 頻度不明 | — |
| 口渇 | 頻度不明 | — |
| 口腔咽頭不快感 | 頻度不明 | — |
| 口腔咽頭痛 | 頻度不明 | — |
| 同名性半盲 | 頻度不明 | — |
| 味覚異常 | 頻度不明 | — |
| 呼吸困難 | 頻度不明 | — |
| 咳嗽 | 頻度不明 | — |
| 喀血 | 頻度不明 | — |
| 嘔吐 | 頻度不明 | — |
| 嚥下障害 | 頻度不明 | — |
| 四肢痛 | 頻度不明 | — |
| 変形性関節症 | 頻度不明 | — |
| 尿意切迫 | 頻度不明 | — |
| 尿潜血 | 頻度不明 | — |
| 尿路感染 | 頻度不明 | — |
| 心室性期外収縮 | 頻度不明 | — |
| 心電図QT延長 | 頻度不明 | — |
| 悪心（40.2%） | 頻度不明 | — |
| 感覚鈍麻 | 頻度不明 | — |
| 感覚障害 | 頻度不明 | — |
| 排尿障害 | 頻度不明 | — |
| 放射線性肺臓炎 | 頻度不明 | — |
| 歯周炎 | 頻度不明 | — |
| 歯痛 | 頻度不明 | — |
| 歯肉痛 | 頻度不明 | — |
| 注射部位反応（そう痒感等） | 頻度不明 | — |
| 注射部位漏出 | 頻度不明 | — |
| 流涎過多 | 頻度不明 | — |
| 流涙増加 | 頻度不明 | — |
| 浮腫 | 頻度不明 | — |
| 消化不良 | 頻度不明 | — |
| 湿疹 | 頻度不明 | — |
| 無力症 | 頻度不明 | — |
| 疲労（34.1%） | 頻度不明 | — |
| 疼痛 | 頻度不明 | — |
| 発声障害 | 頻度不明 | — |
| 発熱（31.1%） | 頻度不明 | — |
| 発疹 | 頻度不明 | — |
| 白内障 | 頻度不明 | — |
| 皮膚乾燥 | 頻度不明 | — |
| 皮膚筋炎 | 頻度不明 | — |
| 眼の異常感 | 頻度不明 | — |
| 眼乾燥 | 頻度不明 | — |
| 眼痛 | 頻度不明 | — |
| 眼脂 | 頻度不明 | — |
| 筋固縮 | 頻度不明 | — |
| 筋痙縮 | 頻度不明 | — |
| 筋肉痛 | 頻度不明 | — |
| 粘膜の炎症 | 頻度不明 | — |
| 結膜炎 | 頻度不明 | — |
| 総コレステロールの上昇 | 頻度不明 | — |
| 総ビリルビンの上昇 | 頻度不明 | — |
| 総蛋白 | 頻度不明 | — |
| 耐糖能障害 | 頻度不明 | — |
| 耳漏 | 頻度不明 | — |
| 耳鳴 | 頻度不明 | — |
| 肛門周囲痛 | 頻度不明 | — |
| 肺塞栓症 | 頻度不明 | — |
| 胃炎 | 頻度不明 | — |
| 胃腸粘膜障害 | 頻度不明 | — |
| 背部痛 | 頻度不明 | — |
| 胸水 | 頻度不明 | — |
| 胸痛 | 頻度不明 | — |
| 胸膜炎 | 頻度不明 | — |
| 脂肪肝 | 頻度不明 | — |
| 脱毛症（46.2%） | 頻度不明 | — |
| 腎不全 | 頻度不明 | — |
| 腹痛 | 頻度不明 | — |
| 腹部不快感 | 頻度不明 | — |
| 膣分泌物 | 頻度不明 | — |
| 膵炎 | 頻度不明 | — |
| 舌炎 | 頻度不明 | — |
| 舌苔 | 頻度不明 | — |
| 蕁麻疹 | 頻度不明 | — |
| 蛋白尿 | 頻度不明 | — |
| 血中アルブミン | 頻度不明 | — |
| 血中クレアチニンの上昇 | 頻度不明 | — |
| 血中ナトリウム | 頻度不明 | — |
| 血中リン | 頻度不明 | — |
| 血圧上昇 | 頻度不明 | — |
| 血小板増加 | 頻度不明 | — |
| 血管炎 | 頻度不明 | — |
| 血糖の低下 | 頻度不明 | — |
| 裂肛 | 頻度不明 | — |
| 複視 | 頻度不明 | — |
| 過敏症 | 頻度不明 | — |
| 関節炎 | 頻度不明 | — |
| 関節痛 | 頻度不明 | — |
| 頭痛 | 頻度不明 | — |
| 頸部痛 | 頻度不明 | — |
| 頻脈 | 頻度不明 | — |
| 食欲減退（34.8%） | 頻度不明 | — |
| 骨痛 | 頻度不明 | — |
| 鼡径部痛 | 頻度不明 | — |
| 鼻出血 | 頻度不明 | — |
| 鼻漏 | 頻度不明 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
エリブリンメシル酸塩は、チューブリンの重合を阻害して微小管の伸長を抑制することで正常な紡錘体形成を妨げる。その結果、G2／M期で細胞分裂を停止させてアポトーシスによる細胞死を誘導し、腫瘍増殖抑制作用を示す16),17),18),19)。
18.2 抗腫瘍効果
-
18.2.1 in vitro試験
-
(1) エリブリンメシル酸塩は、ヒト乳癌由来細胞株（MDA-MB-231、MDA-MB-435、MDA-MB-468及びHCC1806）に対して、細胞増殖抑制作用を示した16),20)。
-
(2) β-チューブリン変異を有するパクリタキセル耐性ヒト卵巣癌由来細胞株（1A9PTX10及び1A9PTX22）に対して、エリブリンメシル酸塩の細胞増殖抑制作用は減弱しなかった20)。
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18.2.2 in vivo試験
エリブリンメシル酸塩は、ヒト乳癌由来細胞株（MDA-MB-435、MX-1及びUISO-BCA-1）、皮下移植マウスに対して、腫瘍増殖抑制作用を示し、実験終了時点まで腫瘍の完全退縮が維持されていたマウスも観察された16),21),22)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1 単回投与
日本人固形がん患者15例にエリブリンメシル酸塩0.7注）、1.0注）、1.4又は2.0注）mg／m2を2～10分間かけて静脈内投与したとき、エリブリンは3相性の消失推移を示した1)。
| Cmax （ng／mL） | AUC0-inf （ng・hr／mL） | t1／2 （hr） | CL （L／hr／m2） | Vss （L／m2） | |
|---|---|---|---|---|---|
| 第1日目 | 519.4±107.2 | 672.7±113.7 | 39.4±8.3 | 1.89±0.33 | 76.3±19.2 |
| 第8日目 | 544.4±52.5 | 698.5±128.8 | 38.6±5.2 | 1.82±0.34 | 67.8±12.4 |
| （第1日目n＝6、第8日目n＝5、平均値±標準偏差） | |||||
注）本剤の承認された用量は、成人1日1回1.4mg／m2（体表面積）である。
16.3 分布
In vitro試験におけるエリブリン（100～1,000ng／mL）のヒト血漿蛋白結合率は48.92～65.07%であった2)。 ラットに14C標識エリブリン酢酸塩0.75mg／kgを単回静脈内投与したとき、投与後7日目までに多くの組織に放射能が分布していた。特に、肺、膀胱、腎皮質、腎髄質、肝臓、脾臓、甲状腺、胃、唾液腺で高い放射能が認められ、中枢神経系では低かった3)。 イヌに14C標識エリブリン酢酸塩0.08mg／kgを単回静脈内投与したとき、血液中放射能／血漿中放射能の比は0.94～1.25であった4)。
16.4 代謝
固形がん患者6例に14C標識体を単回静脈内投与したとき、血漿中の放射能の大部分が未変化体であった。また、投与後168時間までに尿糞中に排泄された放射能の78.6%が未変化体であった5)（外国人データ）。 In vitro試験の結果から、CYP3A4が主にエリブリンの代謝に寄与すると考えられた6)。
16.5 排泄
固形がん患者6例に14C標識体を単回投与したとき、投与後168時間までに、投与した放射能の8.9%が尿中に、77.6%が糞中に排泄された。尿糞中の放射能のうち、78.6%が未変化体として排泄された5)（外国人データ）。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1 腎機能障害患者
固形がん患者19例の腎機能をクレアチニンクリアランスによって、正常（≥80mL／min）、中等度腎機能障害（30-50mL／min）及び重度腎機能障害（15-29mL／min）に分類し、それぞれエリブリンメシル酸塩を1.4mg／m2、1.4mg／m2及び0.7mg／m2投与した際の薬物動態パラメータにおいて、腎機能の低下に伴い半減期は変化しないものの、クリアランスの低下、AUC（投与量補正時）の増加及びCmax（投与量補正時）の増加が認められた7)（外国人データ）。
| 正常 （N＝6） | 中等度 （N＝7） | 重度 （N＝6） | |
|---|---|---|---|
| 用量（mg／m2） | 1.4 | 1.4 | 0.7 |
| Cmax（ng／mL／mg）注） | 109±50.4 | 140±51.6 | 236±176 |
| AUC0-inf（ng・hr／mL／mg）注） | 408±224 | 595±299a） | 575±232 |
| t1／2（hr） | 43.4±15.3 | 43.9±10.9a） | 38.7±12.5 |
| CL（L／hr） | 3.13±1.65 | 2.07±1.03a） | 2.01±0.875 |
| Vss（L） | 144±73.7 | 86.5±32.7a） | 66.6±26.8 |
| 注）エリブリン1mgあたりに補正した数値を示す。 a）n＝6 | |||
- 16.6.2 肝機能障害患者
固形がん患者18例の肝機能をChild-Pugh分類によって、正常、軽度肝機能障害（Child-Pugh A）及び中等度肝機能障害（Child-Pugh B）に分類し、それぞれエリブリンメシル酸塩を1.4mg／m2、1.1mg／m2及び0.7mg／m2投与した際の薬物動態パラメータにおいて、肝機能の低下に伴いクリアランスの低下、半減期の延長、AUC（投与量補正時）の増加及びCmax（投与量補正時）の増加が認められた8) （外国人データ）。
| 正常 （N＝6） | Child-Pugh A （N＝7） | Child-Pugh B （N＝5） | |
|---|---|---|---|
| 用量（mg／m2） | 1.4 | 1.1 | 0.7 |
| Cmax（ng／mL／mg）注） | 72.0±20.2 | 83.9±28.5 | 100±46.2 |
| AUC0-inf（ng・hr／mL／mg）注） | 229±58.3 | 420±175.4 | 646±412.6 |
| t1／2（hr） | 36.1±8.65 | 41.1±12.73 | 65.9±18.50 |
| CL（L／hr） | 4.57±0.959 | 2.75±1.094 | 2.06±1.028 |
| Vss（L） | 166±50.1 | 113±29.1 | 149±81.5 |
| 注）エリブリン1mgあたりに補正した数値を示す。 | |||
- 16.6.3 高齢者
母集団薬物動態解析より、エリブリンのクリアランスは、65歳以上の患者と65歳未満の患者において有意な差は認められなかった9)。
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1 その他
In vitro試験においてエリブリンはCYP3A4に対して可逆的な競合阻害作用（Ki：3～17μmol／L）を示したが、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及びCYP2E1に対してはほとんど阻害作用を示さなかった。また、ヒト肝細胞においてCYP1A、CYP2C9、CYP2C19及びCYP3Aの酵素活性及び蛋白発現量に影響を及ぼさなかった6)。 外国人固形がん患者10例にエリブリンメシル酸塩とケトコナゾールを併用投与した際に、エリブリンの薬物動態パラメータはケトコナゾールの影響を受けなかった10)。 外国人固形がん患者11例にリファンピシンを反復投与した後にエリブリンメシル酸塩と併用投与した際に、エリブリンの薬物動態パラメータはリファンピシンの影響を受けなかった11)。