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急性心不全（慢性心不全の急性増悪期を含む）
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不安定狭心症
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冠動脈造影時の冠攣縮寛解
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1 重篤な低血圧又は心原性ショックのある患者［血管拡張作用によりさらに血圧を低下させ、症状を悪化させるおそれがある。］
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2.2 Eisenmenger症候群又は原発性肺高血圧症の患者［血圧低下によりショックを起こすことがある。］
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2.3 右室梗塞の患者［血圧低下によりショックを起こすことがある。］
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2.4 脱水症状のある患者［血圧低下によりショックを起こすことがある。］
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2.5 神経循環無力症の患者［本剤の効果がなく、本剤投与により血圧低下等があらわれることがある。］
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2.6 閉塞隅角緑内障の患者［眼圧を上昇させるおそれがある。］
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2.7 硝酸・亜硝酸エステル系薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.8 頭部外傷又は脳出血のある患者［頭蓋内圧を上昇させるおそれがある。］
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2.9 ホスホジエステラーゼ5阻害作用を有する薬剤（シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物、タダラフィル）又はグアニル酸シクラーゼ刺激作用を有する薬剤（リオシグアト）を投与中の患者
効能・効果
用法・用量
- 〈急性心不全〉
通常、成人には、本剤を注射液そのまま、又は生理食塩液、5%ブドウ糖注射液等で希釈して0.05～0.001%溶液とし、硝酸イソソルビドとして1時間あたり1.5～8mgを点滴静注する。投与量は患者の病態に応じて適宜増減するが、増量は1時間あたり10mgまでとする。
- 〈不安定狭心症〉
通常、成人には、本剤を注射液そのまま、又は生理食塩液、5%ブドウ糖注射液等で希釈して0.05～0.001%溶液とし、硝酸イソソルビドとして1時間あたり2～5mgを点滴静注する。投与量は患者の病態に応じて適宜増減する。
- 〈冠動脈造影時の冠攣縮寛解〉
通常、成人には、冠動脈造影時に本剤を注射液そのまま、硝酸イソソルビドとして5mgをカテーテルを通し、バルサルバ洞内に1分以内に注入する。なお、投与量は、患者の症状に応じて適宜増減するが、投与量の上限は10mgまでとする。
使用上の注意
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8.1 本剤投与中は、頻回の血圧測定と血行動態のモニターを行うこと。また、投与量の調節は患者の血行動態、症状をみて徐々に行うこと。
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8.2 投与中に血圧低下等の異常が観察された場合には、減量又は投与を中止すること。また、必要に応じて昇圧剤投与等の適切な処置を行うこと。
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8.3 血圧低下の可能性のある患者や心拍出量が低下している患者に投与する場合には、カテコールアミン系薬剤等と併用することが望ましい。
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8.4 投与中に左心不全状態が改善した場合は、患者の様子をみて投与を中止すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1 低血圧の患者（重篤な低血圧のある患者を除く）
さらに血圧を低下させるおそれがある。
- 9.1.2 左室充満圧の低い患者
血圧低下及び心拍出量低下のおそれがある。
- 9.1.3 遺伝性果糖不耐症の患者
本剤の添加剤D-ソルビトールが体内で代謝されて生成した果糖が正常に代謝されず、低血糖、肝不全、腎不全等が誘発されるおそれがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
本剤は、主として肝臓で代謝されるが、一般に肝機能が低下していることが多いため、高い血中濃度が持続するおそれがある。
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| ALT等の上昇 | 1〜5%未満 | — |
| AST | 1〜5%未満 | — |
| メトヘモグロビン血症 | 頻度不明 | — |
| めまい | 1〜5%未満 | — |
| 全身倦怠感 | 1%未満 | — |
| 動悸 | 1〜5%未満 | — |
| 動脈血酸素分圧の低下 | 1〜5%未満 | — |
| 嘔吐 | 1〜5%未満 | — |
| 嘔気 | 1〜5%未満 | — |
| 四肢浮腫 | 1〜5%未満 | — |
| 徐脈 | 1%未満 | — |
| 心房細動 | 1%未満 | — |
| 心拍出量低下 | 1〜5%未満 | — |
| 期外収縮 | 1%未満 | — |
| 発疹 | 頻度不明 | — |
| 興奮 | 1%未満 | — |
| 血圧低下 | 1〜5%未満 | — |
| 陽気 | 1%未満 | — |
| 頭痛 | 1〜5%未満 | — |
| 食欲低下 | 1%未満 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
硝酸・亜硝酸エステル系薬剤は、生成したNOがグアニル酸シクラーゼ（GC）を刺激することにより、cGMPの上昇を介し、血管平滑筋を弛緩させると考えられる12),13)。
18.2 病態モデル動物における作用
- 18.2.1 心臓の前負荷、後負荷を軽減
急性うっ血性心不全イヌによる実験で、本薬は静脈系容量血管を拡張することにより、静脈還流を減少させ、左室拡張終期圧の低下（前負荷の軽減）をもたらし、同時に末梢動脈を拡張して、総末梢血管抵抗を減少（後負荷の軽減）させた。これらの作用により、うっ血性心不全の血行動態を改善した14)。
- 18.2.2 心筋の局所血流量を増加
デキストラン容量負荷イヌによる実験で本薬は、虚血域の心内膜側の心筋局所血流量を増加させた。また、臨床的にも運動負荷201Tl心筋シンチグラフィーにより虚血心の心筋灌流を増大、改善させることが認められた15),16)。
- 18.2.3 虚血部心筋組織内ノルアドレナリンの増加
梗塞イヌによる実験で虚血部心筋からのノルアドレナリンの放出が抑制され、虚血部心筋組織内ノルアドレナリンを増加させ、血行動態的には心係数、左室収縮力の改善を認めた17)。
18.3 血管拡張作用
- 18.3.1 静脈系容量血管の拡張
摘出したウサギ腸間膜動脈と静脈の10－5mol／Lノルアドレナリン収縮に対し、硝酸イソソルビド10－7mol／L以上の濃度で静脈は弛緩し、動脈は10－5mol／L以上の濃度で弛緩することが認められた18)。
- 18.3.2 cGMP産生作用
KClであらかじめ収縮させた子ウシの摘出冠動脈に本薬を添加すると、冠動脈の弛緩作用に比例してcGMPの産生が増加した19)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1 持続投与（健康成人男子）
健康成人男子に硝酸イソソルビドを5mg／hrで静脈内持続注入した際、硝酸イソソルビドの血漿中濃度は緩やかに上昇し、注入開始後1.5時間でほぼ定常濃度に達した。その後、注入停止とともに半減期6.3±1.0分（分布相）及び109.1±35.7分（排泄相）の2相性を示し、速やかに低下した。
| t1/2α（min） | t1/2β（min） | AUC（ng・min／mL） | CL（L／hr） |
|---|---|---|---|
| 6.3±1.0 | 109.1±35.7 | 2,694±54.0 | 144±28.2 |
| （Mean±S.E., n＝2、健康成人男子） | |||
- 16.1.2 単回投与（心不全患者）
心不全患者に硝酸イソソルビド5mgを静脈内単回投与注）したとき、血漿中硝酸イソソルビド濃度は2相性を示し、半減期3.9±1.2分（分布相）及び78.0±24.0分（排泄相）であった。また、AUC及びクリアランスはそれぞれ2,328±478ng・min／mL及び134.0±22.2L／hrであった1)。
| t1/2α（min） | t1/2β（min） | Vss（L） | AUC（ng・min／mL） | CL（L／hr） |
|---|---|---|---|---|
| 3.9±1.2 | 78.0±24.0 | 124.0±51.2 | 2,328±478 | 134.0±22.2 |
| （Mean±S.E., n＝4、心不全患者） | ||||
硝酸イソソルビド血漿中濃度 注）静脈内単回投与は承認外用法である。
- 16.1.3 単回投与（狭心症患者）
狭心症患者に硝酸イソソルビド5mgをバルサルバ洞内に投与したとき、5分後の血漿中濃度は246±122ng／mLを示した。血漿中硝酸イソソルビド濃度は2相性を示し、半減期1.5分（分布相）及び27分（排泄相）であった。また、AUCは5,305±2,352ng・min／mLであった2)。
硝酸イソソルビド血漿中濃度
| Cmax注）（ng／mL） | t1/2α（min） | t1/2β（min） | AUC（ng・min／mL） |
|---|---|---|---|
| 246±122 | 1.5 | 27.0 | 5,305±2,352 |
| 注）投与5分後の血漿中濃度 （Mean±S.D., n＝7、狭心症患者） | |||