18.1 作用機序

レンボレキサントのヒトオレキシン1（OX1）及びオレキシン2（OX2）受容体に対するカルシウム流入試験のKi値はそれぞれ8.1及び0.48nmol/Lであった24)。また、ヒト血漿中の代謝物（M10）のオレキシン受容体への結合は、未変化体と同程度であった25)。 レンボレキサントは、覚醒を促進する神経ペプチドであるオレキシンA及びBのOX1及びOX2受容体への結合を可逆的に阻害することにより、脳を覚醒状態から睡眠状態へ移行させ、睡眠を誘発すると考えられる。

18.2 睡眠に対する作用

ラットにおいて、入眠潜時の短縮及び総睡眠時間の増加が認められた。また、総睡眠時間におけるレム睡眠時間の割合に影響は認められなかった26)。

16.1 血中濃度

日本人健康成人男性に本剤2.5、10、25mg注1)を1日1回14日間反復投与したときの本剤10mg投与時の投与後14日目の血漿中濃度推移を図1に、承認用量の範囲における初回投与時及び投与後14日目の薬物動態パラメータを表1に示した。レンボレキサントのCmax及びAUC（0-24h）は投与量の増加に伴い増加した。本剤10mg投与時の投与後14日目におけるCmaxは70.2ng/mLであり、投与後3時間及び8時間の血漿中レンボレキサント濃度はそれぞれ31.4及び17.9ng/mLであった1)。

図1　健康成人に本剤10mgを反復投与したときの投与後14日目の血漿中濃度推移（平均値＋標準偏差）

16.2 吸収

1. 16.2.1 食事の影響

健康成人24例に本剤10mgを単回投与したときのレンボレキサントのCmax及びAUC（0-t）の幾何平均値の比（摂食下/絶食下）とその90%信頼区間は、0.771［0.687，0.866］及び1.18［1.09，1.28］であり、絶食下と比較して摂食下では、Cmaxは23%低下し、AUC（0-t）は18%増加した。また、tmax（中央値）は2時間遅延した。レンボレキサントの最終消失半減期（平均値）は、絶食下及び摂食下ではそれぞれ50.8時間及び53.8時間であった2)（外国人データ）。

16.3 分布

血漿蛋白結合率（in vitro、ヒト血漿）は87.4～88.7%（検討濃度：100～1000ng/mL）であった3)。

16.4 代謝

レンボレキサントは主として代謝により消失し、M10（N-オキシド体）のみが薬物総関連曝露量の10%を超える（13%）代謝物であった。レンボレキサントと比較してM10の薬理作用の寄与は小さかった4),5)。 In vitro代謝実験により、レンボレキサントの代謝には主にCYP3Aが関与していることが示された。また、M10はCYP3Aを介した酸化代謝によって、レンボレキサントから生成することが示された6),7)。

16.5 排泄

健康成人男性8例に14C標識-レンボレキサント10mgを単回投与したとき、投与した放射能の総回収率は86.5%であり、57.4%が糞中、29.1%が尿中に排泄された8)（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1 腎機能障害患者

重度の腎障害患者（MDRD式に基づく推算糸球体濾過量［eGFR］が15～29mL/min/1.73m2）8例に本剤10mgを単回投与したとき、レンボレキサントのCmax及びAUC（0-inf）の幾何平均値の比（腎障害患者/健康成人）とその90%信頼区間は、1.05［0.774，1.42］及び1.50［1.13，1.99］であり、健康成人と比較して重度の腎障害患者では、Cmaxは5%上昇し、AUC（0-inf）は50%増加した。レンボレキサントの最終消失半減期（平均値）は、健康成人及び重度の腎障害患者ではそれぞれ70.0時間及び74.8時間であった。また、主代謝物であるM10のCmax及びAUC（0-inf）の幾何平均値の比（腎障害患者/健康成人）とその90%信頼区間は、0.725［0.481，1.09］及び1.36［0.982，1.90］であり、健康成人と比較して重度の腎障害患者では、Cmaxは28%低下し、AUC（0-inf）は36%増加した。M10の最終消失半減期（平均値）は、健康成人及び重度の腎障害患者ではそれぞれ64.0時間及び64.7時間であった12)（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

軽度及び中等度の肝障害患者（Child-Pughスコア5～6及び7～9）それぞれ8例に本剤10mgを単回投与したとき、レンボレキサントのCmax及びAUC（0-inf）の幾何平均値の比（肝障害患者/健康成人）とその90%信頼区間は、Cmaxは、それぞれ1.58［1.18，2.11］及び1.22［0.915，1.63］、AUC（0-inf）は、1.25［0.880，1.78］及び1.54［1.06，2.22］であり、健康成人と比較して軽度及び中等度の肝障害患者では、Cmaxは、それぞれ58%及び22%上昇し、AUC（0-inf）は、25%及び54%増加した。 レンボレキサントの最終消失半減期（平均値）は、健康成人、軽度及び中等度の肝障害患者ではそれぞれ69.0時間、78.7時間及び108時間であった。また、主代謝物であるM10のCmax及びAUC（0-inf）の幾何平均値の比（肝障害患者/健康成人）とその90%信頼区間は、Cmaxはそれぞれ0.947［0.684，1.31］及び0.766［0.552，1.06］、AUC（0-inf）は0.950［0.703，1.28］及び1.04［0.754，1.42］であり、健康成人と比較して軽度及び中等度の肝障害患者では、Cmaxはやや低い値を示したが、AUC（0-inf）は類似していた。M10の最終消失半減期（平均値）は、健康成人、軽度及び中等度の肝障害患者ではそれぞれ64.3時間、66.6時間及び91.2時間であった。重度肝障害患者（Child-Pughスコア10～15）での薬物動態は検討していない11)（外国人データ）。 ,,,

3. 16.6.3 高齢者

健康高齢者5例（66～76歳）に本剤25mg注1)を1日1回14日間反復投与したときのDay14のレンボレキサントのCmax及びAUC（0-24h）の幾何平均値の比（健康高齢者/健康成人）とその90%信頼区間は、1.18［0.770，1.79］及び1.12［0.762，1.64］であり、健康成人と比較して高齢者では、Cmaxは18%上昇し、AUC（0-24h）は12%増加した。レンボレキサントの最終消失半減期（平均値）は、健康成人及び健康高齢者ではそれぞれ49.6時間及び60.1時間であった9)（外国人データ）。 また、臨床第Ⅰ～Ⅲ相試験の健康成人及び不眠症患者を対象とした母集団薬物動態解析の結果、レンボレキサントのみかけのクリアランスは高齢者（65歳以上）において26%低値を示した10)（外国人データ）。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1 イトラコナゾール

健康成人15例にイトラコナゾール200mgを1日1回反復投与時に本剤10mgを単回投与したときのレンボレキサントのCmax及びAUC（0-inf）の幾何平均値の比（併用時/単独投与時）とその90%信頼区間は、1.36［1.18，1.57］及び3.70［3.18，4.31］であり、単独投与時と比較して併用時では、Cmaxは36%上昇し、AUC（0-inf）は270%増加した。レンボレキサントの最終消失半減期（平均値）は、単独投与時及び併用時ではそれぞれ54.4時間及び118時間であった。また、M10のCmax及びAUC（0-inf）の幾何平均値の比（併用時/単独投与時）とその90%信頼区間は、0.130［0.107，0.158］及び0.626［0.465，0.844］であった。M10の最終消失半減期（平均値）は、単独投与時及び併用時ではそれぞれ48.1時間及び150時間であった13)（外国人データ）。,

2. 16.7.2 フルコナゾール

健康成人14例にフルコナゾール200mgを1日1回反復投与時に本剤10mgを単回投与したときのレンボレキサントのCmax及びAUC（0-inf）の幾何平均値の比（併用時/単独投与時）とその90%信頼区間は、1.62［1.34，1.97］及び4.17［3.83，4.55］であり、単独投与時と比較して併用時では、Cmaxは62%上昇し、AUC（0-inf）は317%増加した。レンボレキサントの最終消失半減期（平均値）は、単独投与時及び併用時ではそれぞれ55.4時間及び99.5時間であった。また、M10のCmax及びAUC（0-inf）の幾何平均値の比（併用時/単独投与時）とその90%信頼区間は、0.580［0.513，0.657］及び2.33［1.73，3.14］であった。M10の最終消失半減期（平均値）は、単独投与時及び併用時ではそれぞれ45.5時間及び78.6時間であった14)（外国人データ）。,

3. 16.7.3 リファンピシン

健康成人15例にリファンピシン600mgを1日1回反復投与時に本剤10mgを単回投与したときのレンボレキサントのCmax及びAUC（0-inf）の幾何平均値の比（併用時/単独投与時）とその90%信頼区間は、0.085［0.067，0.107］及び0.034［0.026，0.045］であり、単独投与時と比較して併用時では、Cmaxは92%低下し、AUC（0-inf）は97%減少した。レンボレキサントの最終消失半減期（平均値）は、単独投与時及び併用時ではそれぞれ45.6時間及び10.8時間であった。また、M10のCmax及びAUC（0-inf）の幾何平均値の比（併用時/単独投与時）とその90%信頼区間は、1.00［0.884，1.13］及び0.127［0.112，0.145］であった。M10の最終消失半減期（平均値）は、単独投与時及び併用時ではそれぞれ39.4時間及び4.07時間であった13)（外国人データ）。

4. 16.7.4 ミダゾラム

健康成人28例に本剤10mgを1日1回反復投与時にミダゾラム2mgを単回投与したときのミダゾラムのCmax及びAUC（0-inf）の幾何平均値の比（併用時/単独投与時）とその90%信頼区間は、1.13［1.03，1.24］及び1.13［1.02，1.25］であり、単独投与時と比較して併用時では、Cmaxは13%上昇し、AUC（0-inf）は13%増加した。ミダゾラムの最終消失半減期（平均値）は、単独投与時及び併用時ではそれぞれ4.00時間及び4.21時間であった13)（外国人データ）。

5. 16.7.5 アルコール

健康成人21例に本剤10mgを単回投与時にアルコールを併用したとき、相加的な認知機能低下がみられた。また、アルコール併用によりレンボレキサントのCmax及びAUC（0-72h）の幾何平均値の比（併用時/単独投与時）とその90%信頼区間は、1.35［1.14，1.60］及び1.70［1.54，1.89］であり、単独投与時と比較して併用時では、Cmaxは35%上昇し、AUC（0-72h）は70%増加した。レンボレキサントの最終消失半減期（平均値）は、単独投与時及び併用時ではそれぞれ33.9時間及び29.9時間であった15)（外国人データ）。

注1)本剤の承認された用法及び用量は「通常、成人にはレンボレキサントとして1日1回5mgを就寝直前に経口投与する。なお、症状により適宜増減するが、1日1回10mgを超えないこととする。」である。