再発又は難治性のEZH2遺伝子変異陽性の濾胞性リンパ腫（標準的な治療が困難な場合に限る）
【警告】
本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、本剤による治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはタゼメトスタットとして1回800mgを1日2回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
使用上の注意
骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に血液学的検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1 中等度以上の肝機能障害のある患者
本剤は主に肝臓で代謝されるため、中等度以上の肝機能障害のある患者では本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。なお、中等度以上（National Cancer Institute-Organ Dysfunction Working Group（NCI-ODWG）基準）の肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。
9.4 生殖能を有する者
妊娠可能な女性に対しては、本剤の投与期間中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。ラット及びウサギを用いた生殖発生毒性試験において、臨床曝露量の1.1～1.6倍に相当する用量で胎児における骨格変異が、臨床曝露量の4.2～4.7倍に相当する用量以上で催奇形性（骨格及び外表異常等）が報告されている1)。,
9.6 授乳婦
授乳しないことが望ましい。本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある。,,
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| ALT増加 | 頻度不明 | — |
| AST増加 | 頻度不明 | — |
| QT延長 | 頻度不明 | — |
| アミラーゼ増加 | 頻度不明 | — |
| トランスアミナーゼ上昇 | 頻度不明 | — |
| ほてり | 頻度不明 | — |
| 一過性全健忘 | 頻度不明 | — |
| 上気道の炎症 | 頻度不明 | — |
| 下痢 | 頻度不明 | — |
| 不眠症 | 頻度不明 | — |
| 低γグロブリン血症 | 頻度不明 | — |
| 低リン酸血症 | 頻度不明 | — |
| 体重減少 | 頻度不明 | — |
| 便秘 | 頻度不明 | — |
| 倦怠感 | 頻度不明 | — |
| 光線過敏症 | 頻度不明 | — |
| 出血 | 頻度不明 | — |
| 口内乾燥 | 頻度不明 | — |
| 口内炎 | 頻度不明 | — |
| 味覚異常（24.2%） | 5%以上 | — |
| 咳嗽 | 頻度不明 | — |
| 喘息 | 頻度不明 | — |
| 嗅覚錯誤 | 頻度不明 | — |
| 嗜眠 | 頻度不明 | — |
| 嘔吐 | 頻度不明 | — |
| 四肢痛 | 頻度不明 | — |
| 外陰腟乾燥 | 頻度不明 | — |
| 夜間頻尿 | 頻度不明 | — |
| 大赤血球症 | 頻度不明 | — |
| 失神寸前の状態 | 頻度不明 | — |
| 寝汗 | 頻度不明 | — |
| 心窩部不快感 | 頻度不明 | — |
| 悪心（16.1%） | 5%以上 | — |
| 振戦 | 頻度不明 | — |
| 末梢冷感 | 頻度不明 | — |
| 末梢性ニューロパチー | 頻度不明 | — |
| 歯の障害 | 頻度不明 | — |
| 毛髪成長異常 | 頻度不明 | — |
| 浮腫 | 頻度不明 | — |
| 爪の障害 | 頻度不明 | — |
| 異常な夢 | 頻度不明 | — |
| 疲労 | 頻度不明 | — |
| 疼痛 | 頻度不明 | — |
| 瘙痒 | 頻度不明 | — |
| 発声障害 | 頻度不明 | — |
| 発熱 | 頻度不明 | — |
| 皮疹 | 頻度不明 | — |
| 皮膚乾燥 | 頻度不明 | — |
| 眩暈 | 頻度不明 | — |
| 筋痙縮 | 頻度不明 | — |
| 筋肉痛 | 頻度不明 | — |
| 粘膜乾燥 | 頻度不明 | — |
| 紅斑 | 頻度不明 | — |
| 肺塞栓症 | 頻度不明 | — |
| 脱毛症（19.4%） | 5%以上 | — |
| 腹痛 | 頻度不明 | — |
| 腹部不快感 | 頻度不明 | — |
| 血中クレアチニン増加 | 頻度不明 | — |
| 血中クレアチンホスホキナーゼ増加 | 頻度不明 | — |
| 血中免疫グロブリンG減少 | 頻度不明 | — |
| 記憶障害 | 頻度不明 | — |
| 認知障害 | 頻度不明 | — |
| 転倒 | 頻度不明 | — |
| 錯乱状態 | 頻度不明 | — |
| 非心臓性胸痛 | 頻度不明 | — |
| 頭痛 | 頻度不明 | — |
| 食欲減退 | 頻度不明 | — |
| 高カリウム血症 | 頻度不明 | — |
| 高トリグリセリド血症 | 頻度不明 | — |
| 鼓腸 | 頻度不明 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
タゼメトスタットは、ヒストン等のメチル基転移酵素であるEZH2の酵素活性に対する阻害作用を有する低分子化合物である。タゼメトスタットは、変異型EZH2（Y646F等）のメチル化活性を阻害することで、ヒストンH3の27番目のリジン残基等のメチル化を阻害し、細胞周期停止及びアポトーシス誘導を生じさせることにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと推測されている16)。しかし、詳細な作用機序は解明されていない。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1 単回及び反復投与
再発又は難治性の濾胞性リンパ腫患者及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫患者7例に本剤800mgを単回経口投与し、4～9日経過した後、本剤800mgを1日2回反復経口投与したときの、初回投与後及び反復投与15日目の血漿中タゼメトスタット濃度推移を図に、薬物動態パラメータを表に示した2)。また、反復投与第15日目におけるタゼメトスタットの累積率は1.09であった。
再発又は難治性の濾胞性リンパ腫患者及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫患者に本剤800mgを単回及び1日2回反復経口投与したときの血漿中タゼメトスタット濃度 （平均値+標準偏差）
| 投与時期 | 例数 | Cmax （ng/mL） | tmax （h） | AUC（0-12h） （ng・h/mL） | t1/2a （h） |
|---|---|---|---|---|---|
| 単回投与 | 7 | 1150 （787） | 2 （1-4） | 4700 （2810） | 7.59 （1.24） |
| 反復投与 15日目 | 7 | 1290 （582） | 1 （1-2） | 4500 （1570） | 4.59 （1.93） |
平均値（標準偏差）、ただしtmaxは中央値（最小値-最大値）
a : 投与から最終採血までの時間は、単回投与時は72時間、反復投与後は12時間である。
16.2 吸収
- 16.2.1 食事の影響
再発又は難治性のB細胞リンパ腫患者又は進行固形がん患者13例に本剤200mg注1）を単回経口投与したときのタゼメトスタットのCmax及びAUC（0-t）の幾何平均値の比（摂食下/絶食下）とその90%信頼区間は、0.62（0.41、0.93）及び0.69（0.44、1.08）であり、絶食下と比較して摂食下では、tmaxが3時間遅延した3)（外国人データ）。
- 16.2.2 絶対バイオアベイラビリティ
本剤800mgを1日2回14日以上反復投与している再発又は難治性のB細胞リンパ腫患者3例に本剤800mgを単回経口投与し、1時間後に約12μgの14C標識-タゼメトスタットを急速単回静脈内投与したときの、絶対バイオアベイラビリティの平均値は34%であった4)（外国人データ）。
16.3 分布
血漿蛋白結合率（in vitro、ヒト血漿）は87.7%～91.1%（検討濃度：1～30μmol/L）であった。タゼメトスタットは、アルブミン、α1-酸性糖蛋白質及びγ-グロブリンのうち、アルブミンに対して最も強い結合を示した5)。
16.4 代謝
タゼメトスタットは主にCYP3A4によって代謝される（in vitro）6)。再発又は難治性のB細胞リンパ腫患者3例に14C標識-タゼメトスタット800mgを溶液で経口投与したとき、定常状態下における投与後12時間までの血漿中の主な代謝物として、EPZ-6930（N-脱エチル化体）及びEPZ006931（N-脱テトラヒドロピラン体）が検出された（血漿中の総放射能曝露量に対するタゼメトスタット、EPZ-6930及びEPZ006931の割合は、それぞれ22.4%、31.8%及び11.0%であった）（外国人データ）8)。
16.5 排泄
本剤800mgを1日2回15日以上反復投与している再発又は難治性のB細胞リンパ腫患者3例に14C標識-タゼメトスタット800mgを単回経口投与したとき、投与した放射能の投与192時間後までの総回収率は94%であり、79%が糞中、15%が尿中に排泄された7)。投与48時間後までの尿中に排泄された未変化体は投与量の平均1.4%であった8)（外国人データ）。
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1 **イトラコナゾール
再発又は難治性のB細胞リンパ腫患者又は進行固形がん患者21例にイトラコナゾール（強いCYP3A阻害剤）200mgを1日1回19日間反復投与し、4日目から本剤400mg注1）を1日2回16日間反復投与（16日目のみ1日1回投与）したとき、本剤を単独で1日2回13日間反復投与したときと比較して、タゼメトスタットのCmax及びAUC（0-12h）の幾何平均値の比（イトラコナゾール併用時/本剤単独投与時）とその90%信頼区間は、1.86（1.49、2.31）及び2.47（2.02、3.02）であった9)。また、イトラコナゾール200mgを1日1回4日間反復投与時に本剤400mgを単回投与したとき、本剤を単独で単回投与したときと比較して、タゼメトスタットのCmax及びAUC（0-12h）の幾何平均値の比（イトラコナゾール併用時/本剤単独投与時）とその90%信頼区間は、2.00（1.60、2.48）及び3.12（2.44、3.99）であった9)（外国人データ）。
- 16.7.2 フルコナゾール
再発又は難治性のB細胞リンパ腫患者又は進行固形がん患者16例に本剤400mg注1）を1日2回19日間反復投与中に、16日目からフルコナゾール（中程度のCYP3A阻害剤）400mgを1日1回4日間反復投与したときのタゼメトスタットの15日目（単独投与）と19日目（併用時）のCmax及びAUC（0-t）の幾何平均値の比（フルコナゾール併用時/本剤単独投与時）とその90%信頼区間は、2.27（1.75、2.95）及び3.07（2.57、3.66）であった10)（外国人データ）。
- 16.7.3 **リファンピシン
進行固形がん患者21例に本剤800mgを1日2回とリファンピシン（強いCYP3A誘導剤）600mgを1日1回8日間反復併用投与したとき、本剤を単独で1日2回13日間反復投与したときと比較して、タゼメトスタットのCmax及びAUC（0-12h）の幾何平均値の比（リファンピシン併用時/本剤単独投与時）とその90%信頼区間は、0.164（0.122、0.219）及び0.163（0.128、0.208）であった9)（外国人データ）。
- 16.7.4 ミダゾラム
再発又は難治性のB細胞リンパ腫患者又は進行固形がん患者13例に本剤800mgを1日2回15日間反復投与時にミダゾラム（CYP3Aの基質）2mgを単回投与したときのミダゾラムのCmax及びAUC（0-t）の幾何平均値の比（本剤併用時/ミダゾラム単独投与時）とその90%信頼区間は、0.80（0.57、1.11）及び0.62（0.48、0.81）であった11)（外国人データ）。
- 16.7.5 レパグリニド
再発又は難治性のB細胞リンパ腫患者又は進行固形がん患者16例に本剤800mgを1日2回15日間反復投与時にレパグリニド（CYP2C8の基質）0.25mgを単回投与したときのレパグリニドのCmax及びAUC（0-t）の幾何平均値の比（本剤併用時/レパグリニド単独投与時）とその90%信頼区間は、1.93（1.22、3.07）及び2.17（1.51、3.11）であった10)（外国人データ）。
-
16.7.6 その他
-
(1) 再発又は難治性のB細胞リンパ腫患者又は進行固形がん患者16例に本剤800mgを1日2回18日間反復投与中に、16日目からオメプラゾール（胃酸分泌抑制剤）20mgを1日1回4日間朝に反復投与したときのタゼメトスタットの16日目（単独投与）と19日目（併用時）のCmax及びAUC（0-t）の幾何平均値の比（オメプラゾール併用時/本剤単独投与時）とその90%信頼区間は、1.06（0.70、1.58）及び1.17（0.80、1.69）であった10)（外国人データ）。
-
(2) 再発又は難治性のB細胞リンパ腫患者又は進行固形がん患者16例に本剤800mgを1日2回15日間反復投与時にオメプラゾール（CYP2C19の基質）20mgを単回投与したときのオメプラゾールのCmax及びAUC（0-t）の幾何平均値の比（本剤併用時/オメプラゾール単独投与時）とその90%信頼区間は、0.84（0.49、1.44）及び0.80（0.51、1.27）であった10)（外国人データ）。
-
(3) タゼメトスタットはP-gpの基質であった12)。また、タゼメトスタットはCYP2C9を誘導し13)、P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、MATE1及びMATE2-Kを阻害した12)（in vitro）。
注1）本剤の承認された用法及び用量は、タゼメトスタットとして1回800mgを1日2回経口投与である。