不眠症 麻酔前投薬
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.2 急性閉塞隅角緑内障の患者 ［抗コリン作用により眼圧が上昇し、症状を悪化させることがある。］
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2.3 重症筋無力症の患者 ［重症筋無力症の症状を悪化させるおそれがある。］
効能・効果
用法・用量
- 通常成人1回、フルニトラゼパムとして0.5～2mgを就寝前又は手術前に経口投与する。 なお、年齢・症状により適宜増減するが、高齢者には1回1mgまでとする。
使用上の注意
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8.1 本剤の影響が翌朝以後に及び、眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、自動車の運転等の危険を伴う機械の操作に従事させないように注意すること。
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8.2 連用により薬物依存を生じることがあるので、漫然とした継続投与による長期使用を避けること。本剤の投与を継続する場合には、治療上の必要性を十分に検討すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1 肺性心、肺気腫、気管支喘息及び脳血管障害の急性期等で呼吸機能が高度に低下している患者
治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しない。 投与する場合には、少量から投与を開始するなど注意すること。炭酸ガスナルコーシスを起こしやすい。
- 9.1.2 衰弱患者
少量から投与を開始するなど注意すること。
- 9.1.3 心障害のある患者
少量から投与を開始するなど注意すること。呼吸抑制があらわれやすい。
- 9.1.4 脳に器質的障害のある患者
少量から投与を開始するなど注意すること。作用が強くあらわれやすい。
9.2 腎機能障害患者
少量から投与を開始するなど注意すること。
9.3 肝機能障害患者
少量から投与を開始するなど注意すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
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9.5.1 妊娠動物（ラット）に投与した実験で、50mg／kgの用量で催奇形作用が認められている。
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9.5.2 妊娠中に他のベンゾジアゼピン系化合物（ジアゼパム、クロルジアゼポキシド等）を服用していた患者が出産した新生児において、口唇裂、口蓋裂等が対照群と比較して有意に多いとの疫学的調査報告がある。
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9.5.3 ベンゾジアゼピン系化合物で新生児に哺乳困難、嘔吐、活動低下、筋緊張低下、過緊張、嗜眠、傾眠、呼吸抑制・無呼吸、チアノーゼ、易刺激性、神経過敏、振戦、低体温、頻脈等を起こすことが報告されている。なお、これらの症状は、離脱症状あるいは新生児仮死として報告される場合もある。 また、ベンゾジアゼピン系化合物で新生児に黄疸の増強を起こすことが報告されている。
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9.5.4 分娩前に連用した場合、出産後新生児に離脱症状があらわれることが、ベンゾジアゼピン系化合物で報告されている。
9.6 授乳婦
授乳を避けさせること。
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9.6.1 ヒト母乳中へ移行することが報告されており、また、新生児の黄疸を増強する可能性がある。
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9.6.2 ヒト母乳中へ移行し、新生児に嗜眠、体重減少等を起こすことが他のベンゾジアゼピン系化合物（ジアゼパム）で報告されている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
少量から投与を開始するなど注意すること。運動失調、意識障害等の中枢神経抑制症状があらわれやすい。
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| Al-P | 頻度不明 | — |
| ALTの上昇 | 頻度不明 | — |
| AST | 頻度不明 | — |
| BUNの上昇 | 頻度不明 | — |
| LDHの上昇 | 頻度不明 | — |
| いびき | 頻度不明 | — |
| しびれ感 | 頻度不明 | — |
| ふらつき | 頻度不明 | — |
| めまい | 頻度不明 | — |
| 下痢 | 頻度不明 | — |
| 不安感 | 頻度不明 | — |
| 不快感 | 頻度不明 | — |
| 便秘 | 頻度不明 | — |
| 倦怠感 | 頻度不明 | — |
| 動作緩慢 | 頻度不明 | — |
| 動悸 | 頻度不明 | — |
| 口の苦味 | 頻度不明 | — |
| 口渇 | 頻度不明 | — |
| 嘔吐 | 頻度不明 | — |
| 失調性歩行 | 頻度不明 | — |
| 尿失禁 | 頻度不明 | — |
| 振戦 | 頻度不明 | — |
| 排尿困難 | 頻度不明 | — |
| 構音障害 | 頻度不明 | — |
| 流涎 | 頻度不明 | — |
| 焦躁感 | 頻度不明 | — |
| 発汗 | 頻度不明 | — |
| 発疹 | 頻度不明 | — |
| 白血球減少 | 頻度不明 | — |
| 眠気 | 頻度不明 | — |
| 耳鳴り | 頻度不明 | — |
| 胃不快感 | 頻度不明 | — |
| 胸やけ | 頻度不明 | — |
| 脱力感 | 頻度不明 | — |
| 腹痛 | 頻度不明 | — |
| 舌のあれ | 頻度不明 | — |
| 血圧低下 | 頻度不明 | — |
| 血小板減少 | 頻度不明 | — |
| 記憶力の低下 | 頻度不明 | — |
| 貧血 | 頻度不明 | — |
| 運動失調 | 頻度不明 | — |
| 酩酊感 | 頻度不明 | — |
| 頭がボーッとする | 頻度不明 | — |
| 頭痛 | 頻度不明 | — |
| 頭重 | 頻度不明 | — |
| 頻尿 | 頻度不明 | — |
| 顔面浮腫 | 頻度不明 | — |
| 顔面潮紅 | 頻度不明 | — |
| 食欲不振 | 頻度不明 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
抑制性のGABAニューロンのシナプス後膜に存在するベンゾジアゼピン受容体にアゴニストとして高い親和性で結合し、GABA親和性を増大させることにより、GABAニューロンの作用を特異的に増強すると考えられている7)。
18.2 睡眠作用
本薬は各種動物試験（マウス、ラット、ネコ、カニクイザル）において、他のベンゾジアゼピン系化合物と同様の薬理学的スペクトラム（静穏・馴化、睡眠誘起・睡眠増強、抗痙攣、筋弛緩作用等）を示したが、特に各種刺激によるネコ脳波覚醒反応を著明に抑制し、強力な睡眠作用が認められた。また本薬はカニクイザルを用いた試験においても睡眠作用が認められた8)。
18.3 ヒト終夜脳波試験
健康成人男子にフルニトラゼパム1mg及び2mgを経口投与したときの終夜脳波試験において、入眠潜時の短縮と全睡眠時間の延長が認められた9)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1 反復投与
健康成人男子5名にフルニトラゼパム2mgを1日1回7日間反復経口投与したとき、投与後3日から5日で定常状態に達し、その最高血中濃度は単回投与時の約1.3倍であった1)。
- 16.1.2 生物学的同等性試験
- 〈フルニトラゼパム錠1mg「TCK」〉
フルニトラゼパム錠1mg「TCK」とサイレース錠1mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ2錠（フルニトラゼパム2mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について95％信頼区間法にて統計解析を行った結果、±20％の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された2)。
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| AUC0→48hr (ng・hr/mL) | Cmax (ng/mL) | Tmax (hr) | T1/2 (hr) | ||
| α相 | β相 | ||||
| フルニトラゼパム錠1mg「TCK」 | 151.8±33.7 | 17.0±5.7 | 1.34±1.11 | 4.5±1.5 | 19.3±14.5 |
| サイレース錠1mg | 160.4±37.6 | 16.0±4.0 | 1.08±0.60 | 5.0±1.7 | 15.3±7.1 |
| （Mean±S.D.，n=16） | |||||
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.5 排泄
- 16.5.1 尿中排泄
健康成人男子5名にフルニトラゼパム4mg注1)を単回経口投与後、72時間までの尿中に還元体として投与量の8.6％、開還体及び水酸化体として4.7％が排泄された1)。
注1)本剤の承認された用法及び用量は「通常成人1回、フルニトラゼパムとして、0.5～2mgを就寝前又は手術前に経口投与する。なお、年齢・症状により適宜増減するが、高齢者には1回1mgまでとする。」である。
16.8 その他
- 〈フルニトラゼパム錠2mg「TCK」〉
フルニトラゼパム錠2mg「TCK」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成12年2月14日 医薬審第64号）」に基づき、フルニトラゼパム錠1mg「TCK」を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた3)。