18.1 作用機序

イグラチモドは主として、B細胞による免疫グロブリン（IgG、IgM）の産生及び単球／マクロファージや滑膜細胞による炎症性サイトカイン（TNFα、IL‒1β、IL‒6、IL‒8、MCP‒1）の産生を抑制することにより、抗リウマチ作用を示す。これらの作用は、免疫グロブリンや炎症性サイトカインのmRNA発現低下を伴っており、転写因子Nuclear FactorκB（NFκB）の活性化抑制を介した作用であることが示唆されている12)。

18.2 関節炎モデルに対する作用

慢性関節炎モデルであるラットのアジュバント関節炎に対して、予防及び治療投与で関節腫脹を軽減し、骨病変の進展を抑制した。また、マウスのコラーゲン誘発関節炎に対して、用量に応じた関節炎腫脹の進展抑制作用を示し、更に、自然発症型関節炎モデルであるMRL／lprマウスにおいて、後肢関節にみられる滑膜や骨・軟骨病変を組織学的に改善した13),14)。

18.3 細胞性免疫関与の炎症モデルに対する作用

ラットの自己免疫性脳脊髄炎モデルにおいて麻痺症状の発現を抑制し、マウスの遅延型足蹠浮腫反応も抑制した15),16)。

18.4 免疫グロブリン産生に対する作用

マウス及びヒトのB細胞を用いた培養実験において、免疫グロブリン（IgG及びIgM）産生を抑制した。また、関節リウマチ患者由来滑膜組織を移植した重症複合型免疫不全マウス（SCIDマウス）において、血清中に認められるヒトのIgG量を低下させた。更に、ラットのアジュバント関節炎及びMRL／lprマウスの自然発症型関節炎で認められる高ガンマグロブリン血症を改善した13),17),18)。

18.5 サイトカイン産生に対する作用

単球系細胞や関節リウマチ患者由来の滑膜細胞を用いた培養実験において、細胞刺激時にみられる炎症性サイトカイン（TNFα、IL-1β、IL-6、IL-8及びMCP-1）の産生を抑制した。また、免疫応答性肝障害モデルであるマウスのコンカナバリンA誘発肝炎において血清中TNFα量を、空気嚢型炎症モデルで滲出液中MCP-1量を、コラーゲン関節炎モデルで血清中IL-6量を用量に応じて抑制した19)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1 単回投与

高齢及び非高齢の健康成人男子（各7例）を対象に25mgを食後単回経口投与し、投与後72時間までの血漿中濃度を検討した。血漿中濃度は投与後約4時間で最高濃度に達し、高齢者では非高齢者に比べてやや高い濃度推移を示した3)。

2. 16.1.2 反復投与

高齢及び非高齢の健康成人男子を対象に、イグラチモドを反復経口投与（1回25mg、1日2回14日間）した場合、未変化体の血漿中濃度は投与4日目から、代謝物M1（未変化体の3位アミノ体）、M2（未変化体の3位アセチルアミノ体）は、10日目から定常状態に達した。これらの血漿中濃度は、高齢者では非高齢者に比べやや高く推移した。最終投与後168時間までの血漿中濃度を検討した際の薬物動態パラメータを表1に示す。高齢者におけるCmax及びAUCは非高齢者に比べていずれもやや高値であった3)。

3. 16.1.3 生物学的同等性試験

イグラチモド錠25mg「サワイ」とケアラム錠25mgを健康成人男性にそれぞれ1錠（イグラチモドとして25mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中イグラチモド濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された4)。

血漿中濃度ならびにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.3 分布

In vitro試験におけるヒト血清蛋白結合率は93.0～93.2%であった（測定方法：遠心限外ろ過法、薬物濃度：0.3～30μg／mL）5)。

16.4 代謝

イグラチモドを健康成人男子に反復経口投与（1回25mg、1日2回14日間）したとき、血漿中からM1、M2、M3（M2の6位フェノキシ基水酸化体）、M4（未変化体の6位フェノキシ基水酸化体）、M5（M1の6位フェノキシ基水酸化体）が検出され、これらのうちM1、M2は活性代謝物であった6)。

16.5 排泄

高齢及び非高齢の健康成人男子を対象に、イグラチモドを反復経口投与（1回25mg、1日2回14日間）したときの定常状態における24時間の尿中排泄率は約20%で、主にM3、M4が排泄され、未変化体、活性代謝物であるM1、M2は1%未満であった3)。