レボドパ含有製剤で治療中のパーキンソン病におけるwearing off現象の改善
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1 他のMAO阻害剤（セレギリン塩酸塩、ラサギリンメシル酸塩）を投与中の患者
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2.2 ペチジン塩酸塩含有製剤、トラマドール塩酸塩含有製剤又はタペンタドール塩酸塩を投与中の患者
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2.3 *三環系抗うつ剤（アミトリプチリン塩酸塩、アモキサピン、イミプラミン塩酸塩、クロミプラミン塩酸塩、ドスレピン塩酸塩、トリミプラミンマレイン酸塩、ノルトリプチリン塩酸塩、ロフェプラミン塩酸塩）、四環系抗うつ剤（マプロチリン塩酸塩、ミアンセリン塩酸塩、セチプチリンマレイン酸塩）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（フルボキサミンマレイン酸塩、パロキセチン塩酸塩水和物、セルトラリン塩酸塩、エスシタロプラムシュウ酸塩）、セロトニン再取り込み阻害・セロトニン受容体調節薬（ボルチオキセチン臭化水素酸塩）、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ミルナシプラン塩酸塩、デュロキセチン塩酸塩、ベンラファキシン塩酸塩）、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（アトモキセチン塩酸塩）又はノルアドレナリン・セロトニン作動性抗うつ剤（ミルタザピン）、フェンフルラミン塩酸塩、中枢神経刺激剤（メチルフェニデート塩酸塩、リスデキサンフェタミンメシル酸塩、メタンフェタミン塩酸塩）、マジンドール、トラマゾリン塩酸塩、塩酸テトラヒドロゾリン・プレドニゾロン、ナファゾリン硝酸塩、アプラクロニジン塩酸塩を投与中の患者
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2.4 重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者
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2.5 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.6 妊婦又は妊娠している可能性のある女性
効能・効果
用法・用量
本剤は、レボドパ含有製剤と併用する。通常、成人にはサフィナミドとして50mgを1日1回経口投与する。なお、症状に応じて100mgを1日1回経口投与できる。
使用上の注意
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8.1 本剤投与により日中の傾眠、前兆のない突発的睡眠があらわれることがあるため、本剤投与中の患者には自動車の運転、機械の操作、高所での作業等、危険を伴う作業に従事させないように注意すること。
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8.2 病的賭博（個人的生活の崩壊等の社会的に不利な結果を招くにもかかわらず、持続的にギャンブルを繰り返す状態）、病的性欲亢進、強迫性購買、暴食等の衝動制御障害があらわれることがあるため、このような症状が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。また、患者及び家族等にこのような衝動制御障害の症状について説明すること。
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8.3 起立性低血圧又は低血圧があらわれることがあるため、めまい、立ちくらみ、ふらつき等の症状が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。パーキンソン病患者では運動機能障害による転倒リスクが高く、起立性低血圧があらわれた場合には、転倒により骨折又は外傷に至るおそれがある。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1 網膜に関連する疾患又はその既往のある患者
網膜変性、ぶどう膜炎、遺伝性網膜症又は重度の進行性糖尿病網膜症のある患者、網膜への影響が生じるリスクが高いと考えられる眼疾患の既往のある患者（遺伝性網膜疾患の家族歴、色素性網膜炎、あらゆる活動性網膜症など）、及び白子症の患者については、視力・視野に関する症状の変化を定期的に観察すること。当該患者は臨床試験では除外されている。 動物実験では、反復経口投与毒性試験（ラット）及びがん原性試験（マウス及びラット）において、用量及び期間に依存した網膜変性が認められ、光曝露による増強がラットで確認された。この変化はサルでは認められなかった1)。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者（Child-Pugh分類C）
投与しないこと。本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。当該患者は臨床試験では除外されている。
- 9.3.2 中等度の肝機能障害のある患者（Child-Pugh分類B）
本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。,
9.4 生殖能を有する者
*妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後5日間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。 動物実験（ラット）では、生殖発生毒性試験において雌ラットに黄体数及び着床数の軽度の減少が認められた2)。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。 動物実験では、妊娠ラットの器官形成期に投与したところ、胎児に異所性精巣及び泌尿器系の変化（尿管拡張、腎盂拡張）、並びに骨格異常が認められた。また、レボドパ／カルビドパとの併用により、骨格奇形（肩甲骨の湾曲、長骨の短縮／湾曲／肥厚）の発現率が増加した。ウサギにおいては、レボドパ／カルビドパとの併用により、レボドパ／カルビドパの単独投与で認められた心血管系奇形（心室中隔欠損、心臓直結の1血管の拡張）の発現率が増加したことに加え、胚・胎児死亡率の増加が認められた。母動物（ラット）に出生前及び出生後に投与した試験では、出生児に死亡率の増加、及び肝胆道系の障害による変化（皮膚及び頭蓋骨の黄色／橙色化）が認められた2)。
9.6 授乳婦
本剤投与中は授乳を避けさせること。 動物実験（ラット）では、授乳中の母動物にサフィナミドを投与した結果、哺乳児の肝細胞に空胞及びグリコーゲンの減少が認められた。また、哺乳児の血漿中にサフィナミドが検出され、乳汁中への移行が示唆された2)。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| ALP増加 | 頻度不明 | — |
| ALT増加 | 頻度不明 | — |
| AST増加 | 頻度不明 | — |
| γ-GTP増加 | 頻度不明 | — |
| うつ病 | 頻度不明 | — |
| ジスキネジア（12.4%） | 頻度不明 | — |
| せん妄 | 頻度不明 | — |
| パーキンソン病 | 頻度不明 | — |
| レム睡眠異常 | 頻度不明 | — |
| 上咽頭炎 | 頻度不明 | — |
| 下痢 | 頻度不明 | — |
| 下肢静止不能症候群 | 頻度不明 | — |
| 不安 | 頻度不明 | — |
| 不眠症 | 頻度不明 | — |
| 低血圧 | 頻度不明 | — |
| 体重減少 | 頻度不明 | — |
| 便秘 | 頻度不明 | — |
| 倦怠感 | 頻度不明 | — |
| 側反弓 | 頻度不明 | — |
| 光線過敏性反応 | 頻度不明 | — |
| 口渇 | 頻度不明 | — |
| 呼吸困難 | 頻度不明 | — |
| 嘔吐 | 頻度不明 | — |
| 嘔気 | 頻度不明 | — |
| 回転性めまい | 頻度不明 | — |
| 変形性脊椎症 | 頻度不明 | — |
| 多汗症 | 頻度不明 | — |
| 姿勢異常 | 頻度不明 | — |
| 尿中ブドウ糖陽性 | 頻度不明 | — |
| 平衡障害 | 頻度不明 | — |
| 悪心 | 頻度不明 | — |
| 振戦 | 頻度不明 | — |
| 末梢性浮腫 | 頻度不明 | — |
| 歩行障害 | 頻度不明 | — |
| 歯肉炎 | 頻度不明 | — |
| 浮動性めまい | 頻度不明 | — |
| 消化不良 | 頻度不明 | — |
| 激越 | 頻度不明 | — |
| 無力症 | 頻度不明 | — |
| 無動 | 頻度不明 | — |
| 状態悪化 | 頻度不明 | — |
| 疲労 | 頻度不明 | — |
| 白内障 | 頻度不明 | — |
| 筋固縮 | 頻度不明 | — |
| 筋痙縮 | 頻度不明 | — |
| 紅斑 | 頻度不明 | — |
| 肺炎 | 頻度不明 | — |
| 胃炎 | 頻度不明 | — |
| 背部痛 | 頻度不明 | — |
| 腹痛 | 頻度不明 | — |
| 腹部不快感 | 頻度不明 | — |
| 落ち着きのなさ | 頻度不明 | — |
| 血中カリウム増加 | 頻度不明 | — |
| 血圧上昇 | 頻度不明 | — |
| 血圧低下 | 頻度不明 | — |
| 複視 | 頻度不明 | — |
| 視力低下 | 頻度不明 | — |
| 視力障害 | 頻度不明 | — |
| 貧血 | 頻度不明 | — |
| 起立性低血圧 | 頻度不明 | — |
| 転倒 | 頻度不明 | — |
| 運動過多 | 頻度不明 | — |
| 錯乱状態 | 頻度不明 | — |
| 関節痛 | 頻度不明 | — |
| 霧視 | 頻度不明 | — |
| 頭痛 | 頻度不明 | — |
| 食欲減退 | 頻度不明 | — |
| 高血圧 | 頻度不明 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
サフィナミドは、選択的かつ可逆的なMAO-B阻害作用を有し、内因性及びレボドパ製剤由来のドパミンの脳内濃度を高める。このMAO-B阻害作用がサフィナミドの主要な作用機序と考えられる。また、サフィナミドは非ドパミン作動性作用（電位依存性ナトリウムチャネル阻害作用を介するグルタミン酸放出抑制作用）を併せ持つ。
18.2 薬理作用
- 18.2.1 MAO-B阻害作用
サフィナミドのMAO-Bに対する阻害作用はヒト脳でIC50=79nM、ラット脳でIC50=98nMであり、MAO-A阻害作用よりヒト脳で約1000倍、ラット脳で約6000倍強かった20)（in vitro）。サフィナミドのMAO-B阻害作用は可逆的であった20)（in vitro、in vivo）。
- 18.2.2 電位依存性ナトリウムチャネル阻害作用
サフィナミドは電位依存性ナトリウムチャネルを活動状態依存的に阻害し、ヒト型Navサブタイプ（Nav1.1～1.8）において、静止状態でのIC50値は13～82μM、不活性化状態でのIC50値は1.6～4.9μMであった20)（in vitro）。ラット海馬の微小透析試験では、ナトリウムチャネル開口薬が誘発するグルタミン酸放出を有意に抑制した20)（in vivo）。
- 18.2.3 パーキンソン病モデルにおける効果
6-ヒドロキシドパミン（6-OHDA）を処置したラットにレボドパとベンセラジドを併用投与すると回転運動が観察されるが、レボドパとベンセラジドの反復投与により回転運動は減少する（wearing off現象）。サフィナミドはこの回転運動の減少を有意に回復させた20)。 1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン（MPTP）が誘発するカニクイザルのパーキンソン病モデルにサフィナミドを投与したところ、レボドパのパーキンソン病治療効果持続時間が延長した20)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1 単回投与
日本人健康成人にサフィナミド50mg、100mg及び200mgを絶食下単回経口投与したときのサフィナミドの血漿中濃度推移及び血漿中薬物動態パラメータは以下のとおりであった3)。
図1 日本人健康成人における絶食下単回経口投与時のサフィナミドの血漿中濃度推移
| 投与量 | 評価例数 | tmaxa） （hr） | Cmax （ng/mL） | AUC0-∞ （ng・hr/mL） | t1/2 （hr） |
|---|---|---|---|---|---|
| 50mg | 8 | 3.5 （1.0-6.0） | 463.02 ±52.54 | 14343.2 ±3085.4 | 24.16 ±2.37 |
| 100mg | 8 | 1.0 （1.0-5.0） | 1006.71 ±209.13 | 24440.0 ±2178.2 | 22.39 ±2.36 |
| 200mg | 8 | 1.5 （1.0-5.0） | 2172.88 ±298.69 | 53845.3 ±8751.0 | 20.44 ±2.85 |
| a）中央値及び範囲（最小値-最大値） 平均値±標準偏差 注）本剤の承認された1日用量は通常50mg、最大100mgである。 | |||||
- 16.1.2 反復投与
日本人健康成人にサフィナミド50mg、100mg及び200mgを食後に1日1回7日間反復経口投与（第7日のみ絶食）したとき、最終投与後のサフィナミドの血漿中薬物動態パラメータは以下のとおりであった。サフィナミドを反復投与したときのCmax及びAUCは、投与量に比例して増加した。Cmax及びAUC0-24の累積係数（第7日／第1日の比）は1.9～2.0であり、各用量とも蓄積性はなく、投与開始6日目には定常状態となった3)。
| 投与量 （評価例数） | 投与日 | tmaxa） （hr） | Cmax （ng/mL） | AUC0-24h （ng・hr/mL） | t1/2 （hr） |
|---|---|---|---|---|---|
| 50mg （8例） | 第1日 | 3.0 （0.5-4.0） | 398.51 ±72.98 | 5647.5 ±793.8 | 18.67 ±2.97 |
| 第7日 | 1.0 （1.0-6.0） | 745.84 ±93.40 | 11434.4 ±1758.3 | 21.61 ±1.92 | |
| 100mg （7例） | 第1日 | 4.0 （3.0-5.0） | 936.06 ±154.02 | 13989.5 ±2325.7 | 18.90 ±3.52 |
| 第7日 | 1.0 （0.5-6.0） | 1819.01 ±451.92 | 28754.7 ±7215.5 | 21.56 ±2.91 | |
| 200mg （8例） | 第1日 | 3.0 （2.0-4.0） | 1842.86 ±214.24 | 26595.0 ±2479.9 | 18.16 ±1.45 |
| 第7日 | 1.0 （1.0-5.0） | 3632.43 ±547.66 | 53976.0 ±5553.3 | 20.39 ±2.16 | |
| a）中央値及び範囲（最小値-最大値） 平均値±標準偏差 注）本剤の承認された1日用量は通常50mg、最大100mgである。 | |||||
16.2 吸収
日本人健康成人への絶食条件下における単回及び反復経口投与時には、サフィナミドの吸収は速やかであり、tmaxは1.0~3.5時間であった3)。また、健康成人にサフィナミド50mgを単回経口投与したときの生物学的利用率は95％であった4)（外国人データ）。 日本人健康成人（8例）に、空腹時及び食後にサフィナミド50mgを単回経口投与したときの血漿中薬物動態パラメータ（Cmax、tmax、t1/2及びAUC0-t）を比較した結果、食事の影響は認められなかった5)。
16.3 分布
健康成人にサフィナミド50mgを単回静脈内投与したときの分布容積は165Lであった4)（外国人データ）。ヒト血漿蛋白結合率は89％であった6)（in vitro）。
16.4 代謝
サフィナミドは主に代謝により体内より消失する。サフィナミドは非特異的細胞質アミダーゼやCYP3A4により代謝され、中間代謝物の代謝にはMAO-A及びアルデヒド脱水素酵素が関与していると示唆された。サフィナミド代謝能は、CYP3A4よりも非ミクロソーム酵素（細胞質アミダーゼ／MAO-A）による寄与が大きいと推察された7),8)（in vitro、外国人データ）。
16.5 排泄
健康成人に14C-サフィナミド400mgを単回経口投与したとき、総放射能の78％が排泄された（尿中に76％、糞中に1.5％）。投与後48時間以内の尿中に検出される未変化体は投与量の僅かでありサフィナミドの多くが代謝を受けることが示された9)（外国人データ）。 日本人健康成人にサフィナミド50mg、100mg及び200mgを単回経口投与したとき、投与96時間後までに、未変化体として4.5～4.9％が尿中に排泄され、各代謝物の投与96時間までの累積尿中排泄率はプロピオン酸体が31.5～34.3％、安息香酸体が0.22～0.25％及びグルクロン酸抱合体が28.4～32.8％であった3)。 注）本剤の承認された1日用量は通常50mg、最大100mgである。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1 腎機能障害患者
中等度腎機能低下者（eGFR30～59mL/分）及び重度腎機能低下者（eGFR<30 mL/分で血液透析を必要としない）にサフィナミド50mgを単回経口投与した時、血漿中薬物動態パラメータは腎機能正常者（eGFR>90mL/分）と同程度であった10)（外国人データ）。
- 16.6.2 肝機能障害患者
軽度及び中等度肝機能障害者（Child-Pugh分類A及びB）にサフィナミド50mgを単回経口投与した時、肝機能正常者と比較してAUC0-∞はそれぞれ32％及び82％増加した11)（外国人データ）。,
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1 ケトコナゾール
健康成人（14例）にケトコナゾール（CYP3A4阻害剤）200mgを1日2回6日間反復投与し、サフィナミド100mgを単回投与した時、サフィナミド単独投与時と比較して、Cmax及びAUC0-∞はそれぞれ6.6％及び12.9％増加した8)（外国人データ）。
- 16.7.2 ミダゾラム
健康成人（16例）を対象にサフィナミド100mgを1日1回14日間反復投与し、ミダゾラム（CYP3A4基質）7.5mgを単回投与した時、ミダゾラム単独投与時と比較して、Cmax及びAUC0-tはそれぞれ2％及び20％減少した12)（外国人データ）。
- 16.7.3 カフェイン
健康成人（16例）を対象にサフィナミド100mgを1日1回14日間反復投与し、カフェイン（CYP1A2基質）200mgを単回投与した時、カフェイン単独投与時と比較して、Cmax及びAUC0-tはそれぞれ7％及び13％増加した13)（外国人データ）。
- 16.7.4 ロスバスタチン
健康成人（24例）を対象にサフィナミド100mgを1日1回11日間反復投与し、ロスバスタチンカルシウム（BCRP基質）20mgを単回投与した時、ロスバスタチンカルシウム単独投与時と比較して、Cmax及びAUC0-tはそれぞれ29％及び21％増加した14)（外国人データ）。
- 16.7.5 レボドパ／カルビドパ
パーキンソン病患者（24例）にレボドパ／カルビドパ投与下でサフィナミド100mgを1日1回6日間反復投与した時、レボドパ／カルビドパ単独投与時と比較して、レボドパのCmax及びAUC0-6はそれぞれ0.6％及び7.2％減少した15)（外国人データ）。
- 16.7.6 CYPの誘導
ヒト肝細胞を用いた酵素誘導試験において、サフィナミドは1μM以上の濃度でCYP2B6のmRNA発現をコントロール群の2倍以上に増加させたことから、サフィナミドはCYP2B6を誘導する可能性が示唆された16)（in vitro）。