18.1 作用機序

アルツハイマー型認知症及びレビー小体型認知症では、脳内コリン作動性神経系の顕著な障害が認められている。本薬は、アセチルコリン（ACh）を分解する酵素であるアセチルコリンエステラーゼ（AChE）を可逆的に阻害することにより脳内ACh量を増加させ、脳内コリン作動性神経系を賦活する20),21),22),23),24)。

18.2 AChE阻害作用及びAChEに対する選択性

In vitroでのAChE阻害作用のIC50値は6.7nmol／Lであり、ブチリルコリンエステラーゼ阻害作用のIC50値は7,400nmol／Lであった。AChEに対し選択的な阻害作用を示した21)。

18.3 脳内AChE阻害作用及びACh増加作用

経口投与により、ラット脳のAChEを阻害し、また脳内AChを増加させた22),23)。

18.4 学習障害改善作用

脳内コリン作動性神経機能低下モデル（内側中隔野の破壊により学習機能が障害されたラット）において、経口投与により学習障害改善作用を示した24)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1 単回投与

健康成人男子を対象に、錠剤を絶食下単回経口投与したときの最高血漿中濃度（Cmax）及び血漿中濃度－時間曲線下面積（AUC）は投与量の増加に依存して高くなった。5mg又は10mg単回投与時における薬物動態パラメータを表に示した1)。

2. 16.1.2 反復投与

健康成人男子を対象に、錠剤5mg又は8mg注）を1日1回14日間反復経口投与した。反復投与後の血漿中濃度は投与後約2週間で定常状態に達し、蓄積性あるいは体内動態に変化はないと考えられた2)。

3. 16.1.3 生物学的同等性試験

• 〈ドネペジル塩酸塩錠5mg「NP」〉

ドネペジル塩酸塩錠5mg「NP」とアリセプト錠5mgのそれぞれ1錠（ドネペジル塩酸塩として5mg）を、クロスオーバー法により健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中ドネペジル塩酸塩濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC0→168hr、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された3)。

血漿中ドネペジル塩酸塩濃度推移

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

• 〈ドネペジル塩酸塩錠10mg「NP」〉

ドネペジル塩酸塩錠10mg「NP」とアリセプト錠10mgのそれぞれ1錠（ドネペジル塩酸塩として10mg）を、クロスオーバー法により健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中ドネペジル塩酸塩濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC0→168hr 、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された4)。

血漿中ドネペジル塩酸塩濃度推移

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2 吸収

1. 16.2.1 食事の影響

健康成人男子を対象に吸収に及ぼす食事の影響を錠2mg注）で検討した結果、摂食時投与の血漿中濃度は絶食時とほぼ同様な推移を示し、食事による影響は認められなかった5)。

16.3 分布

In vitro試験において、ヒト血漿蛋白結合率は88.9％であり、in vivoでの血清蛋白結合率は92.6％であった6),7)。

16.4 代謝

主代謝経路はN-脱アルキル化反応であり、それに次いでO-脱メチル化反応とそれに続くグルクロン酸抱合反応であると考えられた。 N-脱アルキル化反応には主としてCYP3A4が、またO-脱メチル化反応には主としてCYP2D6が関与していることが示唆された8)。

16.5 排泄

健康成人男子を対象に錠2mg注）を単回経口投与したとき、投与後7日目までに尿中に排泄された未変化体は投与量の9.4％であり、代謝物を含めると29.6％であった。また、10mgの単回経口投与後、11日目までに排泄された未変化体は尿中で10.6％、糞中で1.7％であった。未変化体及び代謝物を合計した尿中排泄率は35.9％であり、糞中排泄率は8.4％であった9)。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1 腎機能障害患者

腎機能障害患者を対象に錠5mgを単回経口投与したときの薬物動態パラメータには、健康成人のそれと有意差は認められなかった10)（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

アルコール性肝硬変患者を対象に錠5mgを単回経口投与したときの薬物動態パラメータは健康成人と比較して肝疾患患者のCmaxが1.4倍高く有意差が認められたが、他のパラメータに有意差は認められなかった11)（外国人データ）。

3. 16.6.3 高齢者

高齢者を対象に錠2mg注）を単回経口投与したときの薬物動態パラメータは健康成人と比較して、消失半減期が1.5倍有意に延長したが、Cmax、tmax及びAUCに有意な差は認められなかった12)。

16.8 その他

ドネペジル塩酸塩錠3mg「NP」は、ドネペジル塩酸塩錠5mg「NP」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた13)。

注）承認用法・用量は、アルツハイマー型認知症では「通常、成人にはドネペジル塩酸塩として1日1回3mgから開始し、1～2週間後に5mgに増量し、経口投与する。高度のアルツハイマー型認知症患者には、5mgで4週間以上経過後、10mgに増量する。なお、症状により適宜減量する。」、レビー小体型認知症では「通常、成人にはドネペジル塩酸塩として1日1回3mgから開始し、1～2週間後に5mgに増量し、経口投与する。5mgで4週間以上経過後、10mgに増量する。なお、症状により5mgまで減量できる。」である。