アルツハイマー型認知症及びレビー小体型認知症における認知症症状の進行抑制
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分又はピペリジン誘導体に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
- 〈アルツハイマー型認知症における認知症症状の進行抑制〉
通常、成人にはドネペジル塩酸塩として1日1回3mgから開始し、1～2週間後に5mgに増量し、経口投与する。高度のアルツハイマー型認知症患者には、5mgで4週間以上経過後、10mgに増量する。なお、症状により適宜減量する。
- 〈レビー小体型認知症における認知症症状の進行抑制〉
通常、成人にはドネペジル塩酸塩として1日1回3mgから開始し、1～2週間後に5mgに増量し、経口投与する。5mgで4週間以上経過後、10mgに増量する。なお、症状により5mgまで減量できる。 投与開始12週間後までを目安に、認知機能検査、患者及び家族・介護者から自他覚症状の聴取等による有効性評価を行い、認知機能、精神症状・行動障害、日常生活動作等を総合的に評価してベネフィットがリスクを上回ると判断できない場合は、投与を中止すること。投与開始12週間後までの有効性評価の結果に基づき投与継続を判断した場合であっても、定期的に有効性評価を行い、投与継続の可否を判断すること。
使用上の注意
-
8.1 レビー小体型認知症では、日常生活動作が制限される、あるいは薬物治療を要する程度の錐体外路障害を有する場合、本剤の投与により、錐体外路障害悪化の発現率が高まる傾向がみられていることから、重篤な症状に移行しないよう観察を十分に行い、症状に応じて減量又は中止など適切な処置を行うこと。
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8.2 定期的に認知機能検査を行う等患者の状態を確認し、本剤投与で効果が認められない場合、漫然と投与しないこと。
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8.3 他のアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する同効薬（ガランタミン等）と併用しないこと。
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8.4 アルツハイマー型認知症及びレビー小体型認知症では、自動車の運転等の機械操作能力が低下する可能性がある。また、本剤により、意識障害、めまい、眠気等があらわれることがあるので、自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事しないよう患者等に十分に説明すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1 *心疾患（心筋梗塞、弁膜症、心筋症等）を有する患者、電解質異常（低カリウム血症等）のある患者
QT延長、心室頻拍（Torsade de pointesを含む）、心室細動、洞不全症候群、洞停止、高度徐脈、心ブロック（洞房ブロック、房室ブロック）等があらわれることがある。
- 9.1.2 洞不全症候群、心房内及び房室接合部伝導障害等の心疾患のある患者
迷走神経刺激作用により徐脈あるいは不整脈を起こす可能性がある。
- 9.1.3 消化性潰瘍の既往歴のある患者
胃酸分泌の促進及び消化管運動の促進により消化性潰瘍を悪化させる可能性がある。
- 9.1.4 気管支喘息又は閉塞性肺疾患の既往歴のある患者
気管支平滑筋の収縮及び気管支粘液分泌の亢進により症状が悪化する可能性がある。
- 9.1.5 錐体外路障害（パーキンソン病、パーキンソン症候群等）のある患者
線条体のコリン系神経を亢進することにより、症状を誘発又は増悪する可能性がある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療での有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。 動物実験（ラット経口10mg/kg）で出生率の減少、死産児頻度の増加及び生後体重の増加抑制が報告されている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。 ラットに14C-ドネペジル塩酸塩を経口投与したとき、乳汁中へ移行することが認められている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| Al-Pの上昇 | 頻度不明 | — |
| ALT | 頻度不明 | — |
| AST | 頻度不明 | — |
| BUNの上昇 | 頻度不明 | — |
| CK | 頻度不明 | — |
| LDH | 頻度不明 | — |
| γ-GTP | 頻度不明 | — |
| アミラーゼ | 頻度不明 | — |
| せん妄 | 頻度不明 | — |
| トリグリセライド | 頻度不明 | — |
| ヘマトクリット値減少 | 頻度不明 | — |
| むくみ | 頻度不明 | — |
| めまい | 頻度不明 | — |
| リビドー亢進 | 頻度不明 | — |
| 上室性期外収縮 | 頻度不明 | — |
| 下痢 | 頻度不明 | — |
| 不眠 | 頻度不明 | — |
| 不穏 | 頻度不明 | — |
| 体重減少 | 頻度不明 | — |
| 便失禁 | 頻度不明 | — |
| 便秘 | 頻度不明 | — |
| 倦怠感 | 頻度不明 | — |
| 動悸 | 頻度不明 | — |
| 嘔吐 | 頻度不明 | — |
| 嘔気 | 頻度不明 | — |
| 嚥下障害 | 頻度不明 | — |
| 多動 | 頻度不明 | — |
| 多弁 | 頻度不明 | — |
| 妄想 | 頻度不明 | — |
| 尿アミラーゼの上昇 | 頻度不明 | — |
| 尿失禁 | 頻度不明 | — |
| 尿閉 | 頻度不明 | — |
| 幻覚 | 頻度不明 | — |
| 徘徊 | 頻度不明 | — |
| 心室性期外収縮 | 頻度不明 | — |
| 心房細動 | 頻度不明 | — |
| 悪夢 | 頻度不明 | — |
| 抑うつ | 頻度不明 | — |
| 振戦 | 頻度不明 | — |
| 攻撃性 | 頻度不明 | — |
| 昏迷 | 頻度不明 | — |
| 易怒性 | 頻度不明 | — |
| 流涎 | 頻度不明 | — |
| 無感情 | 頻度不明 | — |
| 瘙痒感 | 頻度不明 | — |
| 発汗 | 頻度不明 | — |
| 発熱 | 頻度不明 | — |
| 発疹 | 頻度不明 | — |
| 白血球減少 | 頻度不明 | — |
| 眠気 | 頻度不明 | — |
| 筋痛 | 頻度不明 | — |
| 総コレステロール | 頻度不明 | — |
| 縮瞳 | 頻度不明 | — |
| 胸痛 | 頻度不明 | — |
| 脱力感 | 頻度不明 | — |
| 腹痛 | 頻度不明 | — |
| 興奮 | 頻度不明 | — |
| 血圧上昇 | 頻度不明 | — |
| 血圧低下 | 頻度不明 | — |
| 貧血 | 頻度不明 | — |
| 躁状態 | 頻度不明 | — |
| 転倒 | 頻度不明 | — |
| 錯乱 | 頻度不明 | — |
| 頭痛 | 頻度不明 | — |
| 頻尿 | 頻度不明 | — |
| 顔面浮腫 | 頻度不明 | — |
| 顔面紅潮 | 頻度不明 | — |
| 食欲不振 | 頻度不明 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
アルツハイマー型認知症及びレビー小体型認知症では、脳内コリン作動性神経系の顕著な障害が認められている。本薬は、アセチルコリン（ACh）を分解する酵素であるアセチルコリンエステラーゼ（AChE）を可逆的に阻害することにより脳内ACh量を増加させ、脳内コリン作動性神経系を賦活する9),10),11),12)。
18.2 AChE阻害作用及びAChEに対する選択性
In vitroでのAChE阻害作用のIC50値は6.7nmol／Lであり、ブチリルコリンエステラーゼ阻害作用のIC50値は7,400nmol／Lであった。AChEに対し選択的な阻害作用を示した9)。
18.3 脳内AChE阻害作用及びACh増加作用
経口投与により、ラット脳のAChEを阻害し、また脳内AChを増加させた10),11)。
18.4 学習障害改善作用
脳内コリン作動性神経機能低下モデル（内側中隔野の破壊により学習機能が障害されたラット）において、経口投与により学習障害改善作用を示した12)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1 単回投与
健康成人男子を対象に、錠剤を絶食下単回経口投与したときの平均血漿中濃度推移を図に示した。最高血漿中濃度（Cmax）及び血漿中濃度－時間曲線下面積（AUC）は投与量の増加に依存して高くなった。5mg又は10mg単回投与時における薬物動態パラメータを表に示した。
健康成人男子に単回経口投与したときの平均血漿中濃度推移（錠剤） （Mean±S.E., n＝6）
| 投与量 | Cmax （ng/mL） | tmax （hr） | AUC （ng・hr/mL） | t1/2 （hr） | CL/F （L/hr/kg） |
|---|---|---|---|---|---|
| 5mg | 9.97 ±2.08 | 3.00 ±1.10 | 591.72 ±155.87 | 89.3 ±36.0 | 0.141 ±0.040 |
| 10mg | 28.09 ±9.81 | 2.42 ±1.24 | 1098.40 ±304.63 | 75.7 ±17.3 | 0.153 ±0.043 |
| CL／F：総クリアランス （Mean±S.D., n＝6） | |||||
健康成人男子を対象に、アリセプト内服ゼリー5mg、錠5mgを絶食下単回経口投与したときの平均血漿中濃度推移は図のとおりであった。
健康成人男子に内服ゼリー5mg及び錠5mgを単回経口投与したときの平均血漿中濃度推移 （Mean＋S.D., n＝9）
| 投与量 | Cmax （ng/mL） | tmax （hr） | AUC0-168 （ng・hr／mL） | t1/2 （hr） |
|---|---|---|---|---|
| 内服ゼリー5mg | 12.70 ±3.90 | 3.0 （2.0-4.0） | 442.7 ±102.8 | 62.2 ±4.9 |
| 錠5mg | 12.25 ±4.13 | 2.0 （2.0-3.0） | 433.4 ±107.4 | 64.3 ±12.7 |
| （Mean±S.D.、ただしtmaxは中央値（最小値-最大値）、n＝9） | ||||
健康成人男子を対象に実施した生物学的同等性試験の結果、錠3mgと内服ゼリー3mg（8名）、錠5mgと内服ゼリー5mg（9名）はそれぞれ生物学的に同等であることが確認された。また、内服ゼリー10mgは錠10mgと生物学的に同等とみなされた。
- 16.1.2 反復投与
健康成人男子を対象に、錠剤5mg又は8mg注）を1日1回14日間反復経口投与した。図に示すように、反復投与後の血漿中濃度は投与後約2週間で定常状態に達し、蓄積性あるいは体内動態に変化はないと考えられた。
健康成人男子に5mg又は8mg注）を1日1回14日間 反復経口投与したときの平均血漿中濃度推移（錠剤） （Mean±S.E., n=6）
16.2 吸収
- 16.2.1 食事の影響
健康成人男子を対象に吸収に及ぼす食事の影響を錠2mg注）で検討した結果、摂食時投与の血漿中濃度は絶食時とほぼ同様な推移を示し、食事による影響は認められなかった。
16.3 分布
In vitro試験において、ヒト血漿蛋白結合率は88.9％であり、in vivoでの血清蛋白結合率は92.6％であった。
16.4 代謝
主代謝経路はN-脱アルキル化反応であり、それに次いでO-脱メチル化反応とそれに続くグルクロン酸抱合反応であると考えられた。 N-脱アルキル化反応には主としてCYP3A4が、またO-脱メチル化反応には主としてCYP2D6が関与していることが示唆された1)。
16.5 排泄
健康成人男子を対象に錠2mg注）を単回経口投与したとき、投与後7日目までに尿中に排泄された未変化体は投与量の9.4％であり、代謝物を含めると29.6％であった。また、10mgの単回経口投与後、11日目までに排泄された未変化体は尿中で10.6％、糞中で1.7％であった。未変化体及び代謝物を合計した尿中排泄率は35.9％であり、糞中排泄率は8.4％であった。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1 腎機能障害患者
腎機能障害患者を対象に錠5mgを単回経口投与したときの薬物動態パラメータには、健康成人のそれと有意差は認められなかった2)（外国人データ）。
- 16.6.2 肝機能障害患者
アルコール性肝硬変患者を対象に錠5mgを単回経口投与したときの薬物動態パラメータは健康成人と比較して肝疾患患者のCmaxが1.4倍高く有意差が認められたが、他のパラメータに有意差は認められなかった3)（外国人データ）。
- 16.6.3 高齢者
高齢者を対象に錠2mg注）を単回経口投与したときの薬物動態パラメータは健康成人と比較して、消失半減期が1.5倍有意に延長したが、Cmax、tmax及びAUCに有意な差は認められなかった。
注）承認用法及び用量は、アルツハイマー型認知症では「通常、成人にはドネペジル塩酸塩として1日1回3mgから開始し、1～2週間後に5mgに増量し、経口投与する。高度のアルツハイマー型認知症患者には、5mgで4週間以上経過後、10mgに増量する。なお、症状により適宜減量する。」、レビー小体型認知症では「通常、成人にはドネペジル塩酸塩として1日1回3mgから開始し、1～2週間後に5mgに増量し、経口投与する。5mgで4週間以上経過後、10mgに増量する。なお、症状により5mgまで減量できる。」である。