早産・低出生体重児における原発性無呼吸（未熟児無呼吸発作）
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
-
2.1 本剤又は他のキサンチン系薬剤に対し重篤な副作用の既往歴のある患者
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2.2 *12時間以内にアデノシン（アデノスキャン）を使用する患者
効能・効果
用法・用量
アミノフィリン水和物として、初回投与量を4～6mg/kg（本剤0.8～1.2mL/kg）、維持投与量2～6mg/kg/日（本剤0.4～1.2mL/kg/日）を1日2～3回に分けて、緩徐に静脈内注射する。なお、臨床症状、血中濃度に応じて適宜増減する。
使用上の注意
- 8.1 テオフィリンによる副作用の発現はテオフィリン血中濃度の上昇に起因する場合が多いため、以下の場合についてテオフィリン血中濃度を測定することが望ましい。投与にあたっては副作用の発現に注意しながら慎重に投与すること。
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副作用が発現した場合
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投与量を変更する場合もしくは変更した場合
-
特定の背景を有する患者に関する注意に該当する患者に投与する場合
- 8.2 早産・低出生体重児はクリアランスが児によって大きく異なる。また同一の児でも生後日数とともにクリアランスが変動することから、臨床症状に応じて投与量を調節することが望ましい。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1 重篤な心筋障害等のある患者
心筋刺激作用を有するため症状を悪化させることがある。
- 9.1.2 痙攣の既往歴のある患者
痙攣を誘発することがある。
- 9.1.3 うっ血性心不全の患者
血中濃度測定等の結果により減量すること。テオフィリンクリアランスが低下し、テオフィリン血中濃度が上昇することがある。
- 9.1.4 発熱している患者
テオフィリン血中濃度の上昇や痙攣等の症状があらわれることがある。
- 9.1.5 キサンチン系薬剤を投与されていた母体から生まれた患者
血中濃度測定等の結果により減量すること。テオフィリンは胎盤を通過する。,
- 9.1.6 キサンチン系薬剤を投与されている授乳婦から授乳されている患者
血中濃度測定等の結果により減量すること。テオフィリンは乳汁に移行する。,
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1 急性腎炎の患者
腎臓に対する負荷を高め、尿蛋白が増加するおそれがある。
- 9.2.2 腎障害のある患者
血中濃度測定等の結果により減量すること。テオフィリンクリアランスが低下し、テオフィリン血中濃度が上昇することがある。
9.3 肝機能障害患者
血中濃度測定等の結果により減量すること。テオフィリンクリアランスが低下し、テオフィリン血中濃度が上昇することがある。
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| Al‐P | 頻度不明 | — |
| ALT | 頻度不明 | — |
| AST | 頻度不明 | — |
| CKの上昇 | 頻度不明 | — |
| LDH | 頻度不明 | — |
| γ‐GTPの上昇 | 頻度不明 | — |
| いらいら感） | 頻度不明 | — |
| しびれ | 頻度不明 | — |
| しびれ（口 | 頻度不明 | — |
| しゃっくり | 頻度不明 | — |
| むくみ | 頻度不明 | — |
| めまい | 頻度不明 | — |
| 下痢 | 頻度不明 | — |
| 不安 | 頻度不明 | — |
| 不整脈（心室性期外収縮等） | 頻度不明 | — |
| 不機嫌 | 頻度不明 | — |
| 不眠 | 頻度不明 | — |
| 不随意運動 | 頻度不明 | — |
| 低カリウム血症 | 頻度不明 | — |
| 倦怠感 | 頻度不明 | — |
| 動悸 | 頻度不明 | — |
| 嘔吐 | 頻度不明 | — |
| 四肢痛 | 頻度不明 | — |
| 固定薬疹 | 頻度不明 | — |
| 好酸球増多 | 頻度不明 | — |
| 悪心 | 頻度不明 | — |
| 振戦 | 頻度不明 | — |
| 消化不良（胸やけ等） | 頻度不明 | — |
| 瘙痒感 | 頻度不明 | — |
| 発汗 | 頻度不明 | — |
| 発疹 | 頻度不明 | — |
| 神経過敏（興奮 | 頻度不明 | — |
| 筋緊張亢進 | 頻度不明 | — |
| 紅斑（多形滲出性紅斑等） | 頻度不明 | — |
| 耳鳴 | 頻度不明 | — |
| 胸痛 | 頻度不明 | — |
| 腹痛 | 頻度不明 | — |
| 腹部膨満感 | 頻度不明 | — |
| 舌周囲） | 頻度不明 | — |
| 蕁麻疹 | 頻度不明 | — |
| 蛋白尿 | 頻度不明 | — |
| 血清尿酸値上昇 | 頻度不明 | — |
| 貧血 | 頻度不明 | — |
| 関節痛 | 頻度不明 | — |
| 頭痛 | 頻度不明 | — |
| 頻尿 | 頻度不明 | — |
| 頻脈 | 頻度不明 | — |
| 顔面潮紅 | 頻度不明 | — |
| 顔面蒼白 | 頻度不明 | — |
| 食欲不振 | 頻度不明 | — |
| 鼻出血 | 頻度不明 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
本薬の有効成分であるアミノフィリン水和物は、テオフィリン2分子とエチレンジアミン1分子の塩であり、体内ではテオフィリンとして存在する。テオフィリンの作用機序としては、アデノシン拮抗作用並びにPDE阻害作用等の説がある11),12)。
18.2 未熟児無呼吸発作における薬理作用
ヒトの早産・低出生体重児にテオフィリンを投与した結果、中枢性作用として呼吸中枢の刺激作用及びCO2応答能の増強作用、末梢性作用として横隔膜筋の収縮力増強作用及び横隔膜筋の疲労回復作用が報告されている13),14),15),16)。
薬物動態
16.1 血中濃度
低出生体重児にアミノフィリン水和物を5mg/kgの用量で静脈内投与（ボーラス投与）したときの血漿中テオフィリン濃度推移を下図に示す。 投与直後に平均11.7μg/mLの血漿中濃度を示したのち、1時間後までは速やかに減少し、その後はゆっくりと減少した。t1/2、Vd及びCLはそれぞれ20.6時間、0.57L/kg及び23.5mL/kg/hrであった1)。
低出生体重児注1）にアミノフィリン水和物を5mg/kgの用量で静脈内投与（ボーラス投与）したときのテオフィリン濃度推移
注1）低出生体重児の在胎齢は29.3±3.6週、出生体重は1325±568g
| 在胎週数 （weeks） | 出生体重 （g） | 修正週数 （weeks） | t1/2 （hr） | Vd （L/kg） | CL （mL/kg/hr） |
|---|---|---|---|---|---|
| 29.2±3.2 （25‐35） | 1203±362 （705‐1750） | 31.9±2.7 （27‐35） | 20.6±8.0 （7.7‐34.0） | 0.57±0.15 （0.35‐0.82） | 23.5±14.2 （9.3‐51.8） |
| 平均値±S.D.，注2）n=9，（ ）内は範囲 注2）平均値±S.D.は原著の個々の値から算出した。 | |||||
16.3 分布
- 16.3.1 胎盤通過性
母体の血清中テオフィリン濃度が9.69±1.62μg/mL（平均値±S.E.，n=9）のとき、臍帯血の血清中テオフィリン濃度は10.21±1.71μg/mL（n=12）である2)（外国人データ）。
- 16.3.2 乳汁移行性
母体の血清中テオフィリン濃度と母乳中テオフィリン濃度比は約1：0.7（n=4）である3)（外国人データ）。
16.4 代謝
小児・成人とは異なり、早産・低出生体重児では、肝薬物代謝酵素が未発達であり、未変化のテオフィリンのまま腎から排泄される割合が高い。代謝に関与する主な代謝酵素は、小児・成人と同様にCYP1A2であると推察される。その他、代謝物として、小児・成人では認められないカフェイン及びテオブロミンが検出されている4),5),6)（外国人データ）。
16.5 排泄
早産・低出生体重児のデータによると、尿中代謝物の割合は未変化のテオフィリン43～71％、1,3‐ジメチル尿酸15～34％、1‐メチル尿酸7.9～14％、3‐メチルキサンチン0.1～1.3％、カフェイン6.5～11％、テオブロミン2.0～3.8%である4),5),6)（外国人データ）。
16.8 その他
- 16.8.1 血中濃度と臨床効果、副作用との関係
本剤をはじめとするテオフィリン製剤の投与にあたっては、テオフィリン血中濃度を測定しながら投与量を調節することが望ましい。多くの児では、投与開始から6～10日で定常状態に至るが、有効血中濃度に達していない場合においても慎重に投与する。有効血中濃度は通常5～15μg/mL（中毒域：20μg/mL以上）とされているが、血中濃度の上昇に伴い中枢神経興奮症状や消化器症状等の副作用が発現しやすくなるので、症状をよく観察しながら投与する必要がある。また、血中には代謝物であるカフェインがテオフィリン濃度の約1/3（1/8～1/2）存在するため、テオフィリン血中濃度が有効血中濃度の範囲内であっても、カフェインが臨床効果及び副作用の発現に影響する可能性がある。これらのことから、症状をよく観察しながら投与する必要がある1),7),8),9)。,