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骨粗鬆症
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下記疾患におけるビタミンD代謝異常に伴う諸症状（低カルシウム血症、しびれ、テタニー、知覚異常、筋力低下、骨痛、骨病変等）の改善
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慢性腎不全
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副甲状腺機能低下症 クル病・骨軟化症
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
高カルシウム血症又はビタミンD中毒症状を伴う患者［血清カルシウム値を更に上昇させる。］,
効能・効果
用法・用量
- 〈効能共通〉
本剤は患者の血清カルシウム濃度の十分な管理のもとに投与量を調節する。
- 〈骨粗鬆症〉
通常、成人にはカルシトリオールとして1日0.5μgを2回に分けて経口投与する。ただし、年齢、症状により適宜増減する。
- 〈慢性腎不全〉
通常、成人1日1回カルシトリオールとして0.25～0.75μgを経口投与する。ただし、年齢、症状により適宜増減する。
- 〈副甲状腺機能低下症、その他のビタミンD代謝異常に伴う疾患〉
通常、成人1日1回カルシトリオールとして0.5～2.0μgを経口投与する。ただし、疾患、年齢、症状、病型により適宜増減する。
使用上の注意
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8.1 過量投与を防ぐため、本剤投与中、血清カルシウム値の定期的測定を行い、血清カルシウム値が正常域を超えないよう投与量を調節すること。,,
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8.2 高カルシウム血症を起こした場合には、直ちに休薬すること。休薬により血清カルシウム値が正常域に達したら、減量して投与を再開すること。,
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1 高リン血症のある患者
リン酸結合剤を併用し、血清リン値を下げること。
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1 透析中の患者
マグネシウム含有製剤との併用に注意すること。腎よりのマグネシウムの排泄が低下している。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験で催奇形作用が報告されている。ラットで、胎児の化骨遅延（5.0μg/kg/日）、新生児の骨格異常（0.02μg/kg/日）、骨格変異（0.3μg/kg/日）が、ウサギで、胎児の臍ヘルニア（0.04μg/kg/日以上）、四肢異常等の複合奇形（0.08μg/kg/日以上）が報告されている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）でわずかに乳汁中に移行することが報告されている。
9.7 小児等
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9.7.1 小児に投与する場合には、血清カルシウム値など観察を十分に行いながら少量から投与を開始し、漸増投与するなど、過量投与にならないよう慎重に投与すること。幼若ラット経口投与における急性毒性は成熟ラットに比べ強くあらわれている。
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9.7.2 低出生体重児、新生児、乳児、幼児を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
用量に注意すること。一般に生理機能が低下している。
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| ALT上昇 | 頻度不明 | — |
| AST上昇 | 頻度不明 | — |
| BUN上昇 | 頻度不明 | — |
| LDH上昇 | 頻度不明 | — |
| いらいら感 | 頻度不明 | — |
| カルシウム沈着 | 頻度不明 | — |
| そう痒感 | 頻度不明 | — |
| 下痢 | 頻度不明 | — |
| 下肢痛 | 頻度不明 | — |
| 不眠 | 頻度不明 | — |
| 便秘 | 頻度不明 | — |
| 倦怠感 | 頻度不明 | — |
| 動悸 | 頻度不明 | — |
| 口内炎 | 頻度不明 | — |
| 口渇 | 頻度不明 | — |
| 嘔吐 | 頻度不明 | — |
| 嘔気 | 頻度不明 | — |
| 四肢の冷え | 頻度不明 | — |
| 尿路結石 | 頻度不明 | — |
| 心窩部痛 | 頻度不明 | — |
| 月経不順 | 頻度不明 | — |
| 浮腫 | 頻度不明 | — |
| 熱感 | 頻度不明 | — |
| 発熱 | 頻度不明 | — |
| 発疹 | 頻度不明 | — |
| 皮膚乾燥 | 頻度不明 | — |
| 結膜充血 | 頻度不明 | — |
| 胃不快感 | 頻度不明 | — |
| 胃痛 | 頻度不明 | — |
| 背部痛 | 頻度不明 | — |
| 胸痛 | 頻度不明 | — |
| 脱力感 | 頻度不明 | — |
| 腰痛 | 頻度不明 | — |
| 腹部不快感 | 頻度不明 | — |
| 腹部膨満感 | 頻度不明 | — |
| 蕁麻疹 | 頻度不明 | — |
| 血中クレアチニン上昇 | 頻度不明 | — |
| 血中尿酸上昇 | 頻度不明 | — |
| 関節周囲の石灰化（化骨形成） | 頻度不明 | — |
| 頭痛 | 頻度不明 | — |
| 顔面潮紅 | 頻度不明 | — |
| 食欲不振 | 頻度不明 | — |
| 鼻出血 | 頻度不明 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
カルシトリオールはビタミンD3の生体内活性代謝体である。したがって、肝臓及び腎臓における水酸化を受けることなく、カルシトリオール自体が腸管においてカルシウムの吸収を促進し、腎臓においてカルシウムの再吸収を促進することにより血清カルシウム値を上昇させる10) 。また、破骨細胞、骨芽細胞を活性化させて骨代謝回転を改善し、骨形成を促進する11),12),13) 。
18.2 腸管からのカルシウム吸収促進作用
ビタミンD欠乏ラット、腎摘除ラット及び副甲状腺摘除ラットを用いた腸管輸送能試験の結果、カルシウムの吸収促進作用及び血清カルシウム値の上昇が認められた14),15),16)。
18.3 腎臓におけるカルシウム再吸収促進作用
ビタミンD欠乏食で飼育した副甲状腺摘除ラットを用いた腎クリアランス試験の結果、腎におけるカルシウム再吸収の促進が認められた17)。
18.4 骨代謝回転改善作用
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18.4.1 ヒト骨髄細胞の培養系で、濃度依存的な多核細胞の形成が認められた11)。
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18.4.2 ラットの骨肉腫由来細胞（ROS）を用いた実験において、骨芽細胞に直接作用しオステオカルシンの合成を促進することが認められた12)。
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18.4.3 12ヵ月齢ラットにおいて大腿骨皮質及び海綿骨質量の増加が認められた13)。
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18.4.4 骨粗鬆症モデルラット（卵巣摘除老齢ラット）において骨形成、とくに骨外膜性骨形成が認められた18)。
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18.4.5 骨粗鬆症モデルラット（プレドニゾロン投与ラット）において骨代謝を正常化し骨形成の促進が認められた19) 。
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18.4.6 肝障害、慢性腎不全、副甲状腺機能低下症、クル病（骨軟化症）等の疾患モデル動物（ラット）において、血液生化学・骨組織学的効果が認められた14),16),20),21)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1 単回投与
- 〈健康成人〉
健康成人2例にカルシトリオールとして2.0μgを単回経口投与したとき、カルシトリオールの半減期は16.2時間であった1)。 健康成人6例にカルシトリオールとして0.5μgを単回経口投与したとき、カルシトリオールの血中濃度は投与後4～8時間で最高に達し、投与後24時間で投与前値に復した2)（外国人データ）。
- 〈血液透析を受けていない慢性腎不全患者〉
血液透析を受けていない慢性腎不全患者6例にカルシトリオールとして2.0μg注1) を単回経口投与したとき、カルシトリオールの血中濃度は健康成人4例に2.0μgを単回経口投与したときに比べ、最高血中濃度の低下と消失時間の延長が認められた3)（外国人データ）。
- 〈透析患者〉
透析患者3例にカルシトリオールとして4.0μg注1) を単回経口投与したとき、カルシトリオールの半減期は21.9時間である1)。
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16.1.2 生物学的同等性試験
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(1) カルシトリオールカプセル0.25μg「BMD」
カルシトリオールカプセル0.25μg「BMD」とロカルトロールカプセル0.25をクロスオーバー法によりそれぞれ16カプセル（カルシトリオールとして4.0μg注2) ）を健康成人男子18名に絶食単回経口投与して血清中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.8）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された4) 。
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
|---|---|---|---|---|
| AUC （pg・hr/mL） | Cmax （pg/mL） | Tmax （hr） | t1/2 （hr） | |
| カルシトリオールカプセル0.25μg「BMD」 | 1603.4±270.4 | 131.9±27.0 | 4.0±0.0 | 13.9±6.4 |
| ロカルトロールカプセル0.25 | 1644.2±274.6 | 120.9±20.6 | 4.0±0.0 | 14.1±5.4 |
| （Mean±S.D., n=18） | ||||
血清中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
- (2) カルシトリオールカプセル0.5μg「BMD」
カルシトリオールカプセル0.5μg「BMD」とロカルトロールカプセル0.5をクロスオーバー法によりそれぞれ8カプセル（カルシトリオールとして4.0μg注2) ）を健康成人男子18名に絶食単回経口投与して血清中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.8）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された5) 。
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
|---|---|---|---|---|
| AUC （pg・hr/mL） | Cmax （pg/mL） | Tmax （hr） | t1/2 （hr） | |
| カルシトリオールカプセル0.5μg「BMD」 | 1652.6±262.4 | 132.8±27.1 | 4.0±0.0 | 14.4±6.7 |
| ロカルトロールカプセル0.5 | 1713.8±275.2 | 121.9±20.6 | 4.0±0.0 | 14.6±5.6 |
| （Mean±S.D., n=18） | ||||
血清中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.3 分布
ラット（SD系）に3H-カルシトリオールとして0.4μg/kgを単回経口投与したとき、投与後4、24、72時間目の放射活性は消化管で最も高く、次いで肝臓、腎臓に血液よりも高い放射活性が認められた6)。なお、3H-カルシトリオールとして0.4μg/kg/日を21日間連続経口投与した後の代謝物の組織残存性は低かった7)。
16.4 代謝
ラット（SD系）においてカルシトリオールの代謝物として、胆汁中に1α,24,25（OH）3D3、1α,25（OH）2D3-26,23-lactone、1α,25,26（OH）3D3及びこれらの抱合体が検出された6)。
16.5 排泄
健康成人2例に3H-カルシトリオールとして1.0μgを単回経口投与したとき、24時間以内に尿中に投与放射能の約10%が排泄された8) 。健康成人7例に3H-カルシトリオールとして580pmol（28～2,320pmol）を単回静脈内投与注2) したとき、投与後6日までに投与放射能の16%及び49%がそれぞれ尿及び糞中に排泄された9) （外国人データ）。
注1)本剤の慢性腎不全において承認された用法及び用量は1日0.25～0.75μgを経口投与である。
注2)本剤の承認された用法及び用量は1日0.25～2.0μgを経口投与である。