再発又は難治性の濾胞性リンパ腫
【警告】
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1.1 本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して、十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与すること。
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1.2 重度のサイトカイン放出症候群があらわれることがある。また、血球貪食性リンパ組織球症があらわれることがあり、死亡に至る例が報告されている。特に治療初期は入院管理等の適切な体制下で本剤の投与を行うこと。サイトカイン放出症候群に対する前投与薬の投与等の予防的措置を行うとともに、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、製造販売業者が提供するサイトカイン放出症候群管理ガイダンス等に従い、適切な処置を行うこと。,,,
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1.3 重度の神経学的事象（免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群含む）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、製造販売業者が提供する免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群管理ガイダンス等に従い、適切な処置を行うこと。,,
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはモスネツズマブ（遺伝子組換え）として、21日間を1サイクルとし、1サイクル目は1日目に1mg、8日目に2mg、15日目に60mg、2サイクル目は1日目に60mg、3サイクル目以降は1日目に30mgを8サイクルまで点滴静注する。8サイクル終了時に、完全奏効が得られた患者は投与を終了し、また、病勢安定又は部分奏効が得られた患者は、計17サイクルまで投与を継続する。
使用上の注意
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8.1 サイトカイン放出症候群があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、以下の事項に注意すること。,,
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8.1.1 サイトカイン放出症候群に対する前投与等の予防的措置を行うこと。
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8.1.2 本剤の投与中は、発熱、悪寒、低血圧、頻脈、低酸素症、頭痛等について、観察を十分に行うこと。
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8.1.3 サイトカイン放出症候群は投与初期に多く認められることから、1サイクル目の各投与後には患者の状態に応じて入院管理を検討すること。ただし、少なくとも初回の60mg投与開始後48時間は必ず入院管理とすること。
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8.1.4 サイトカイン放出症候群が疑われる症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。
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8.1.5 緊急時に備えてトシリズマブ（遺伝子組換え）を速やかに使用できるように準備しておくこと。
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8.2 神経学的事象（免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群含む）があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、書字障害、失語症、意識レベルの変化、認知能力の障害、筋力低下、痙攣発作、脳浮腫等の徴候及び症状を十分に観察すること。免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群が疑われる症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。,
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8.3 神経学的事象（免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群含む）として意識レベルの変化、痙攣発作等があらわれることがあるので、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には十分注意させること。,
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8.4 血球貪食性リンパ組織球症があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、発熱、肝腫大及び血球減少等の徴候及び症状を十分に観察すること。,
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8.5 感染症（日和見感染症を含む）が発現又は悪化することがあるので、本剤投与前に適切な予防措置を考慮すること。本剤投与中は感染症の発現又は悪化に十分に注意すること。,
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8.6 腫瘍フレアがあらわれることがあるので、病変部位でのリンパ節腫脹等の発現に十分に注意すること。
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8.7 腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。,
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8.8 血球減少があらわれることがあるので、治療開始前及び治療期間中は、定期的に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。
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8.9 **本剤の使用にあたっては、モスネツズマブ（遺伝子組換え）皮下注製剤との取り違えに注意すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1 感染症の既往歴を有する患者
免疫抑制作用により感染症を悪化又は再発させるおそれがある。,
9.4 生殖能を有する者
妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後3カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施されていない。本剤は母体のT細胞活性化及びサイトカイン放出を引き起こすことにより妊娠維持を妨げる可能性がある。また、ヒトIgGは胎盤関門を通過することが知られている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトでの乳汁中移行に関するデータはないが、ヒトIgGは母乳中に移行することが報告されている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| infusion reaction | 頻度不明 | — |
| アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 | 頻度不明 | — |
| アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 | 頻度不明 | — |
| そう痒症 | 頻度不明 | — |
| 下痢 | 頻度不明 | — |
| 不眠症 | 頻度不明 | — |
| 低カリウム血症 | 頻度不明 | — |
| 低マグネシウム血症 | 頻度不明 | — |
| 低リン血症 | 頻度不明 | — |
| 口内炎 | 頻度不明 | — |
| 呼吸困難 | 頻度不明 | — |
| 咳嗽 | 頻度不明 | — |
| 多汗症 | 頻度不明 | — |
| 悪寒 | 頻度不明 | — |
| 悪心 | 頻度不明 | — |
| 末梢性ニューロパチー | 頻度不明 | — |
| 浮動性めまい | 頻度不明 | — |
| 浮腫 | 頻度不明 | — |
| 潮紅 | 頻度不明 | — |
| 疲労 | 頻度不明 | — |
| 発熱 | 頻度不明 | — |
| 発疹（25.7%） | 頻度不明 | — |
| 皮膚乾燥 | 頻度不明 | — |
| 皮膚剥脱 | 頻度不明 | — |
| 筋骨格痛 | 頻度不明 | — |
| 紅斑 | 頻度不明 | — |
| 肝機能異常 | 頻度不明 | — |
| 腫脹 | 頻度不明 | — |
| 腹痛 | 頻度不明 | — |
| 蕁麻疹 | 頻度不明 | — |
| 血中ビリルビン増加 | 頻度不明 | — |
| 錯乱状態 | 頻度不明 | — |
| 関節痛 | 頻度不明 | — |
| 頭痛 | 頻度不明 | — |
| 食欲減退 | 頻度不明 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
モスネツズマブは、CD3及びCD20に対する二重特異性モノクローナル抗体である。モスネツズマブはT細胞に発現するCD3及びB細胞性腫瘍に発現するCD20に結合することで、T細胞を活性化しCD20陽性の腫瘍細胞を傷害すると考えられる10)。
18.2 B細胞傷害作用
モスネツズマブは、ヒト末梢血単核球において、B細胞傷害作用を示した（in vitro）。モスネツズマブは、ヒトCD20及びヒトCD3を遺伝子導入したマウス、並びにカニクイザルにおいて、B細胞傷害作用を示した（in vivo）10)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1 単回投与
再発又は難治性の非ホジキンリンパ腫患者に本剤0.2～2.8mgを静脈内投与したとき（初回投与時）注1）のモスネツズマブの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった3)（外国人データ）。
単回投与時のモスネツズマブの血清中濃度推移（平均値±標準偏差、外国人データ）
| 用量注1） （mg） | 例数 | Tmax （day） | Cmax （μg/mL） | AUC0-21 （μg・day/mL） |
|---|---|---|---|---|
| 0.2 | 1 | 0.319 | 0.0323 | 0.0604 |
| 0.4 | 3 | 0.192 （0.181-0.200） | 0.109±0.0440 | 0.447±0.0964 |
| 0.8 | 4 | 0.177 （0.169-0.181） | 0.171±0.0396 | 0.818±0.329 |
| 1.2 | 7 | 0.174 （0.169-0.178） | 0.385±0.343 | 1.85±2.18 |
| 1.6 | 6 | 0.180 （0.170-0.246） | 0.258±0.114 | 1.04±0.586 |
| 2.0 | 3 | 1.08 （0.172-1.11） | 0.282±0.141 | 1.56±0.602 |
| 2.8 | 8 | 0.217 （0.168-0.441） | 0.402±0.210 | 1.99±0.913 |
| 平均値±標準偏差。ただし、Tmaxは中央値（最小値-最大値）、例数が1例の場合は個別値。 | ||||
- 16.1.2 反復投与
21日間を1サイクルとし、日本人の再発又は難治性の非ホジキンリンパ腫患者に本剤を1サイクル目は1日目に0.4～1.0mg、8日目に1.0～2.0mg、15日目に2.8～60mg、2サイクル目は1日目に2.8～60mg、3サイクル目以降は1日目に2.8～30mg静脈内投与したとき注1）のモスネツズマブの血清中濃度推移及び1サイクル目の21日間の薬物動態パラメータは以下のとおりであった4)。 また、母集団薬物動態解析に基づき、定常状態における終末相の半減期は16.1日と推定された5)（外国人データ）。
反復投与時のモスネツズマブの血清中濃度推移（平均値±標準偏差）
| 用量注1）注2） （mg） | 例数 | Tmax （day） | Cmax （μg/mL） | AUC0-21 （μg・day/mL） |
|---|---|---|---|---|
| 0.4/1.0/2.8 | 3 | 14.3 （14.3-16.2） | 0.898±0.203 | 4.37±0.399 |
| 0.8/2.0/6.0 | 3注3） | 14.2 （14.2-14.2） | 1.87±0.287 | 7.78 |
| 1.0/2.0/13.5 | 3 | 14.2 （14.2-14.3） | 3.88±1.16 | 15.0±3.97 |
| 1.0/2.0/27.0 | 5 | 14.2 （14.2-14.2） | 10.3±2.41 | 33.4±8.42 |
| 1.0/2.0/60.0/30.0 | 3 | 14.3 （14.2-15.2） | 23.9±5.33 | 72.8±18.0 |
| 平均値±標準偏差。ただし、Tmaxは中央値（最小値-最大値）。 | ||||
注1）本剤の承認された用法及び用量は以下のとおりである。 通常、成人にはモスネツズマブ（遺伝子組換え）として、21日間を1サイクルとし、1サイクル目は1日目に1mg、8日目に2mg、15日目に60mg、2サイクル目は1日目に60mg、3サイクル目以降は1日目に30mgを8サイクルまで点滴静注する。8サイクル終了時に、完全奏効が得られた患者は投与を終了し、また、病勢安定又は部分奏効が得られた患者は、計17サイクルまで投与を継続する。 注2）用量については、1サイクル目の1日目/1サイクル目の8日目/1サイクル目の15日目及び2サイクル目以降の1日目の用量を示す。ただし、1.0/2.0/60.0/30.0mgは1サイクル目の1日目/1サイクル目の8日目/1サイクル目の15日目及び2サイクル目の1日目/3サイクル目以降の1日目の用量を示す。 注3）AUC0-21については、1例の個別値を示す。
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1 ミダゾラム
生理学的薬物速度論モデルによるシミュレーションにおいて、本剤の併用によりミダゾラム（CYP3A基質）の血中濃度が上昇する可能性が示唆された6)。