-
*C型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善
-
*B型慢性活動性肝炎におけるウイルス血症の改善
【警告】
本剤の投与により間質性肺炎、自殺企図があらわれることがあるので、患者に対し副作用発現の可能性について十分説明すること。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
-
2.1 小柴胡湯を投与中の患者
-
2.2 間質性肺炎の既往歴のある患者［間質性肺炎が増悪又は再発することがある。］
-
2.3 自己免疫性肝炎の患者［肝炎が重症化することがある。］
-
2.4 本剤の成分又は他のインターフェロン製剤に対し過敏症の既往歴のある患者
-
2.5 低出生体重児、新生児、乳児、3歳未満の幼児
-
2.6 ワクチン等生物学的製剤に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
- *〈C型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善〉
使用にあたっては、HCV-RNAが陽性であることを確認したうえで行う。 通常、成人にはペグインターフェロン アルファ-2a（遺伝子組換え）1回180μg（インターフェロン アルファ-2a（遺伝子組換え）として）を週1回、皮下に投与する。 本剤の投与に際しては、患者の状態を考慮し、減量、中止等の適切な処置を行うこと。
- *〈B型慢性活動性肝炎におけるウイルス血症の改善〉
使用にあたっては、HBV-DNA量の測定等によりウイルスの増殖を確認したうえで行う。 通常、成人にはペグインターフェロン アルファ-2a（遺伝子組換え）1回90μg（インターフェロン アルファ-2a（遺伝子組換え）として）を週1回、皮下に投与する。なお、年齢、HBV-DNA量等に応じて、1回の投与量を180μgとすることができる。 本剤の投与に際しては、患者の状態を考慮し、減量、中止等の適切な処置を行うこと。
使用上の注意
- 〈効能共通〉
-
8.1 *好中球減少、血小板減少、貧血を起こすおそれがあるので、血液学的検査を本剤の投与開始後1週間は週2回以上、以後、投与開始後8週間までは毎週、その後は4週間に1回以上、定期的に行い、投与終了後も検査値が回復するまで定期的に行うこと。なお、血球減少が顕著な場合等には、頻回に検査値の確認を行うこと。
-
8.2 *本剤投与中は、感染症、出血症状（歯肉出血、鼻出血、皮下出血、紫斑等）、貧血に関連する症状の有無を十分確認すること。
-
8.3 血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）、溶血性尿毒症症候群（HUS）があらわれることがあるので、定期的に血液検査（血小板、赤血球等）及び腎機能検査を行うなど観察を十分に行うこと。
-
8.4 肝機能障害、腎機能障害を起こすおそれがあるので、生化学的検査は4週ごとに定期的に行うこと。
-
8.5 本剤の投与初期において、インフルエンザ様症状に関連した発熱が一般に報告されているが、高熱を呈する場合もあるので、発熱に対してあらかじめ十分に配慮すること。なお、持続する発熱は感染症による可能性もあるため、特に好中球数が低下している患者では注意すること。
-
8.6 抑うつ、自殺企図をはじめ、躁状態、攻撃的行動、不眠、不安、焦燥、興奮、攻撃性、易刺激性等の精神神経症状発現の可能性について患者及びその家族に十分理解させ、これらの症状があらわれた場合には直ちに連絡するよう注意を与えること。
-
8.7 過敏症等の反応を予測するため十分な問診を行うとともに、あらかじめ本剤によるプリック試験又は皮内反応試験を行うことが望ましい。
-
8.8 網膜症があらわれることがあるので、定期的に眼底検査を行うなど観察を十分に行うこと。本剤投与中に視力低下、視野中の暗点、あるいは他の眼症状が出現した場合には、速やかに眼科医の診察を受けるよう患者を指導すること。
-
8.9 めまい、錯乱、傾眠、疲労を発現することがあるので、本剤投与中の患者には、自動車の運転、機械の操作になるべく従事させないよう注意すること。
-
8.10 間質性肺炎、肺浸潤、呼吸困難が発症することがあるので、咳嗽、呼吸困難等があらわれた場合には直ちに連絡するように患者に対し注意を与えること。
-
8.11 糖尿病［1型及び2型］が増悪又は発症することがあるので、定期的に検査（血糖値、尿糖等）を行うこと。
-
8.12 甲状腺機能亢進又は低下が増悪又は発症することがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行うこと。
-
8.13 乾癬が増悪又は発症することがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行うこと。
- 〈B型慢性活動性肝炎におけるウイルス血症の改善〉
- 8.14 B型慢性活動性肝炎においては、投与終了後に著しいトランスアミナーゼ上昇［ALT≧500IU/L］があらわれるおそれがあるので、投与終了後も定期的に肝機能検査を行うこと。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
-
9.1.1 アレルギー素因のある患者
-
9.1.2 心疾患のある患者又はその既往歴のある患者
心機能が増悪することがある。,
- 9.1.3 高血圧症の患者
脳出血があらわれることがある。,
- 9.1.4 痙攣発作のある患者
症状が増悪することがある。,
- 9.1.5 中枢・精神神経障害のある患者又はその既往歴のある患者
中枢・精神神経障害が増悪することがある。,,,
- 9.1.6 骨髄機能抑制のある患者
重度の白血球減少、血小板減少を起こすことがあり、感染症や出血傾向を合併しやすい。,,,,
- 9.1.7 糖尿病の患者又はその既往歴、家族歴のある患者、耐糖能障害のある患者
糖尿病［1型又は2型］が増悪又は発症しやすい。,,
- 9.1.8 自己免疫疾患（ただし自己免疫性肝炎を除く）又はその素因のある患者
定期的に検査を行うなど観察を十分に行い、慎重に投与すること。疾患が増悪又は顕性化することがある。,,
- 9.1.9 体重50kg未満の患者
観察を十分に行うこと。ヘモグロビン減少や血小板減少等の副作用が発現しやすい。,,
9.2 腎機能障害患者
重度の腎機能障害のある患者ではより重篤な障害に至ることがある。,,,
9.3 肝機能障害患者
重度の肝機能障害のある患者ではより重篤な障害に至ることがある。,,
9.5 妊婦
*妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠アカゲザルに対し、胎児期初期から中期にかけてインターフェロン アルファ-2a 100、500、2,500万IU/kg/日を投与したところ用量依存性の流産誘発作用がみられている。
9.6 授乳婦
授乳を避けさせること。
9.7 小児等
-
9.7.1 低出生体重児、新生児、乳児、3歳未満の幼児には投与しないこと。本剤に含まれているベンジルアルコールの過剰曝露に関連した新生児、乳児の死亡が報告されている。
-
9.7.2 3歳以上の幼・小児を対象とした臨床試験は実施していない。
-
9.7.3 5～17歳のC型慢性肝炎患者を対象とした海外臨床試験において、治療期間中に体重増加の遅れ及び身長の伸びの遅れが認められたとの報告がある。
9.8 高齢者
患者の状態を十分に観察しながら、慎重に投与すること。国内外で実施された臨床試験において、加齢に伴い重篤な副作用の発現頻度が高くなる傾向が認められている。
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| Al-P上昇 | 1%未満 | — |
| ALT上昇 | 5%以上 | — |
| AST上昇 | 5%以上 | — |
| BUN上昇 | 1%未満 | — |
| CRP上昇 | 頻度不明 | — |
| LDH上昇 | 頻度不明 | — |
| PTT延長 | 1%未満 | — |
| T3上昇・減少 | 1%未満 | — |
| T4上昇・減少 | 1%未満 | — |
| TSH上昇 | 頻度不明 | — |
| TSH減少 | 1%未満 | — |
| γ-GTP上昇 | 頻度不明 | — |
| アミラーゼ上昇 | 頻度不明 | — |
| アレルギー性鼻炎 | 1%未満 | — |
| くしゃみ | 1%未満 | — |
| サルコイドーシス | 1%未満 | — |
| そう痒症 | 5%以上 | — |
| トリグリセライド上昇 | 頻度不明 | — |
| ビリルビン上昇 | 1%未満 | — |
| ヘマトクリット減少 | 5%以上 | — |
| ヘモグロビン減少 | 5%以上 | — |
| めまい | 頻度不明 | — |
| リパーゼ上昇） | 頻度不明 | — |
| リンパ球数増加 | 頻度不明 | — |
| リンパ球数減少 | 5%以上 | — |
| リンパ節症 | 1%未満 | — |
| リン等） | 頻度不明 | — |
| 下痢・軟便 | 5%以上 | — |
| 不安 | 1%未満 | — |
| 中毒性皮疹 | 1%未満 | — |
| 中耳炎 | 1%未満 | — |
| 体重減少 | 頻度不明 | — |
| 便秘 | 頻度不明 | — |
| 倦怠感（18.4%） | 5%以上 | — |
| 健忘 | 1%未満 | — |
| 傾眠 | 1%未満 | — |
| 光線過敏症 | 1%未満 | — |
| 冷感 | 頻度不明 | — |
| 勃起機能不全 | 1%未満 | — |
| 動悸 | 頻度不明 | — |
| 口内乾燥 | 1%未満 | — |
| 口内炎及び口腔内潰瘍形成 | 頻度不明 | — |
| 口唇炎 | 1%未満 | — |
| 口渇 | 1%未満 | — |
| 味覚異常 | 頻度不明 | — |
| 咳嗽 | 5%以上 | — |
| 咽喉頭痛 | 頻度不明 | — |
| 咽頭不快感 | 頻度不明 | — |
| 咽頭紅斑 | 1%未満 | — |
| 喀痰 | 1%未満 | — |
| 嗄声 | 1%未満 | — |
| 嗜眠 | 1%未満 | — |
| 嘔吐 | 頻度不明 | — |
| 嘔気 | 頻度不明 | — |
| 嚥下障害 | 1%未満 | — |
| 四肢痛 | 頻度不明 | — |
| 増悪 | 頻度不明 | — |
| 外耳炎 | 1%未満 | — |
| 多汗 | 1%未満 | — |
| 失神 | 1%未満 | — |
| 好中球数減少（28.0%） | 5%以上 | — |
| 好酸球数増加 | 頻度不明 | — |
| 寝汗 | 1%未満 | — |
| 尿路感染 | 1%未満 | — |
| 性欲減退 | 1%未満 | — |
| 悪夢 | 頻度不明 | — |
| 悪寒 | 頻度不明 | — |
| 感染症（細菌・真菌・ウイルス等）の誘発 | 頻度不明 | — |
| 感覚減退 | 頻度不明 | — |
| 慢性甲状腺炎 | 1%未満 | — |
| 扁桃炎 | 1%未満 | — |
| 振戦 | 1%未満 | — |
| 排尿障害 | 1%未満 | — |
| 攻撃性 | 1%未満 | — |
| 易刺激性 | 頻度不明 | — |
| 月経異常 | 1%未満 | — |
| 末梢性ニューロパシー | 1%未満 | — |
| 歯周炎 | 1%未満 | — |
| 歯痛 | 1%未満 | — |
| 歯肉出血 | 1%未満 | — |
| 歯肉炎 | 1%未満 | — |
| 気分変動 | 1%未満 | — |
| 注射部位反応注3） | 5%以上 | — |
| 浮腫・腫脹 | 頻度不明 | — |
| 消化不良 | 1%未満 | — |
| 湿疹 | 頻度不明 | — |
| 潮紅 | 1%未満 | — |
| 無力症 | 1%未満 | — |
| 熱感 | 頻度不明 | — |
| 異常感 | 1%未満 | — |
| 異常感覚 | 頻度不明 | — |
| 疲労 | 頻度不明 | — |
| 疼痛 | 1%未満 | — |
| 痔核 | 1%未満 | — |
| 発熱（20.1%） | 5%以上 | — |
| 発疹 | 5%以上 | — |
| 白癬 | 1%未満 | — |
| 白血球数減少（21.1%） | 5%以上 | — |
| 皮下出血 | 1%未満 | — |
| 皮脂欠乏性湿疹 | 1%未満 | — |
| 皮膚乾燥 | 1%未満 | — |
| 皮膚炎 | 1%未満 | — |
| 眼そう痒症 | 1%未満 | — |
| 眼の炎症（結膜炎等） | 頻度不明 | — |
| 眼の異常感 | 1%未満 | — |
| 眼乾燥 | 1%未満 | — |
| 眼痛 | 頻度不明 | — |
| 眼精疲労 | 1%未満 | — |
| 睡眠障害（不眠症） | 5%以上 | — |
| 知覚過敏 | 1%未満 | — |
| 神経過敏 | 1%未満 | — |
| 筋・骨格硬直 | 頻度不明 | — |
| 筋炎 | 頻度不明 | — |
| 筋痙攣 | 1%未満 | — |
| 筋痛 | 頻度不明 | — |
| 筋脱力 | 1%未満 | — |
| 筋骨格痛 | 1%未満 | — |
| 紅斑 | 頻度不明 | — |
| 結膜充血 | 1%未満 | — |
| 網膜の微小循環障害注2） | 頻度不明 | — |
| 網膜出血 | 頻度不明 | — |
| 耳痛 | 1%未満 | — |
| 耳閉感 | 1%未満 | — |
| 耳鳴 | 1%未満 | — |
| 胃炎 | 1%未満 | — |
| 胆管炎 | 頻度不明 | — |
| 背部痛 | 頻度不明 | — |
| 胸痛 | 1%未満 | — |
| 胸部不快感 | 1%未満 | — |
| 脂肪肝 | 1%未満 | — |
| 脱力 | 頻度不明 | — |
| 脱毛症 | 5%以上 | — |
| 腹痛 | 頻度不明 | — |
| 腹部不快感 | 頻度不明 | — |
| 腹部膨満 | 1%未満 | — |
| 膵炎（腹痛 | 頻度不明 | — |
| 舌炎 | 1%未満 | — |
| 蕁麻疹 | 頻度不明 | — |
| 蛋白尿陽性 | 頻度不明 | — |
| 血中アルブミン減少 | 1%未満 | — |
| 血小板数減少（28.6%） | 5%以上 | — |
| 血尿陽性 | 1%未満 | — |
| 血清総蛋白増加・減少 | 1%未満 | — |
| 血糖上昇 | 頻度不明 | — |
| 角膜潰瘍 | 頻度不明 | — |
| 記憶障害 | 1%未満 | — |
| 貧血 | 頻度不明 | — |
| 赤血球数減少 | 5%以上 | — |
| 関節炎 | 1%未満 | — |
| 関節痛 | 5%以上 | — |
| 関節硬直 | 1%未満 | — |
| 集中力低下 | 1%未満 | — |
| 難聴 | 1%未満 | — |
| 電解質異常（カルシウム | 頻度不明 | — |
| 霧視 | 1%未満 | — |
| 頚部痛 | 1%未満 | — |
| 頭痛（14.5%） | 5%以上 | — |
| 頻尿 | 1%未満 | — |
| 顔面神経障害 | 1%未満 | — |
| 食欲減退 | 5%以上 | — |
| 骨痛 | 1%未満 | — |
| 高血圧 | 1%未満 | — |
| 鼻・咽頭炎 | 頻度不明 | — |
| 鼻出血 | 頻度不明 | — |
| 鼻漏 | 頻度不明 | — |
| 鼻閉 | 1%未満 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
in vitroでインターフェロンα受容体と結合し12)、DNA結合性の転写因子複合体（statダイマー、ISGF3複合体）の形成及びインターフェロン アルファ誘導性の遺伝子発現を誘導した13),14),15)。
18.2 抗ウイルス作用
HCV-RNAサブゲノムレプリコンアッセイにおいて、HCV-RNAレプリコンの複製を阻害した16)。また、水疱性口内炎ウイルス17)及び脳心筋炎ウイルス18)に対し、抗ウイルス作用を示した。 in vitroにおいては、PEG-IFNの抗ウイルス作用は、インターフェロン アルファ-2a（遺伝子組換え）に比べて低下していた16),17),18)。 HBV感染ヒト肝細胞キメラマウスに本剤を皮下投与したところ、HBV-DNA量の減少が観察された19)。
18.3 腫瘍細胞増殖抑制作用
バーキットリンパ腫由来細胞（Daudi）、ヒト腎癌由来細胞（A-498等）、慢性骨髄性白血病由来細胞（K562）、黒色腫由来細胞（Hs294T等）及び神経膠芽細胞腫由来細胞（T98G）に対して細胞増殖抑制作用を示した20)。また、ヌードマウスに移植したヒト腎癌由来細胞（A-498、ACHN及びCaki-1）の増殖を抑制した。 in vitroにおいては、PEG-IFNの腫瘍細胞増殖抑制作用は、インターフェロン アルファ-2a（遺伝子組換え）に比べて低下していたが20)、in vivoにおいては高い抗腫瘍効果が認められた。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1 単回投与
健康成人男子36名に本剤90、180及び270μgを各投与群12名ずつ、単回皮下投与注1）した際の血清中濃度は、いずれの群も投与後約70時間で最高値に達し、その後、緩やかな一相性の消失を示した。消失半減期（t1/2）の平均値はそれぞれ40時間、33時間、43時間であった。Cmax、AUCinfは投与量に比例して増加し、初回投与時の体内動態は線形性を示すことが示唆された1)。
単回皮下投与後の血清中濃度推移（平均±標準偏差）
| 投与量（μg） | |||
|---|---|---|---|
| 90 n＝11注2） | 180 n＝11注2） | 270注1） n＝12 | |
| Tmax（hr） Cmax（ng/mL） t1/2（hr） AUCinf（ng・hr/mL） CL/F（mL/hr） | 72.0±17.8 6.56±3.0 40.2±16.2注3） 1000±455注3） 126±102注3） | 70.9±36.6 10.7±4.27 32.5±31.2 1530±1110 212±197 | 73.0±41.1 20.4±8.68 42.8±27.7 3100±1500 110±64.0 |
| 平均±標準偏差 | |||
注1）承認された用法・用量はC型慢性肝炎においては1回180μgを週1回皮下投与である。また、B型慢性活動性肝炎においては1回90μgを週1回皮下投与、年齢、HBV-DNA量等に応じて、1回180μgとすることができる。 注2）定量限界以下あるいは定量限界付近で推移した被験者各1例は除外した。 注3）消失相が算出できない被験者が1名いたため、n＝10とした。
- 16.1.2 *反復投与
C型慢性肝炎患者90例に本剤90μg（33例）又は180μg（57例）を週1回24週間投与注4）した際、血清中濃度の蓄積率は、約2-3倍であり、4-8週間で定常状態に到達した2)。なお、B型慢性活動性肝炎患者の薬物動態は、C型慢性肝炎患者のものと同様であった3)。 注4）承認された用法・用量は1回180μgを週1回皮下投与である。
16.3 分布
雄ラットに［14C］PEG-IFN 1.3mg/kgを単回皮下投与した際、放射能は緩やかに各主要組織に分布し、腎臓、肺、脾臓、副腎、肝臓、骨髄が主であった。最も高い放射能濃度を示した組織は、皮膚（投与部位を含む）以外では腎臓であり、唯一血中を超える放射能濃度を示した。 また、妊娠13日目のラットに［14C］PEG-IFN 6.5mg/kgを皮下投与後、放射能は緩やかに各組織中に分布したが、胎児の放射能濃度はわずかであった4)。
16.5 排泄
- 16.5.1 尿糞中排泄
雄ラットに［14C］PEG-IFN 1.0mg/kgを単回皮下投与した際、投与後14日までに、尿中に35%、糞中に4.3%の放射能が排泄され、尿中排泄が主であった。尿中への排泄は投与初日から認められ、1日あたりの排泄は7%を超えることはなかったが、14日目においても1%以上の排泄が確認された5)。
- 16.5.2 乳汁中移行
授乳ラットに［14C］PEG-IFN 6.5mg/kgを単回皮下投与した際、母動物血清並びに乳汁中放射能濃度は、いずれも投与後48時間で最高濃度に達した後、ほぼ同様な推移で消失したが、血清中放射能と乳汁中放射能のAUC比較で乳汁中の放射能は血清中の約1/25と低かった6)。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1 腎機能障害者における薬物動態
腎機能障害者24名及び健康成人6名に本剤90μgを単回皮下投与して薬物動態を検討したところ、クレアチニン・クリアランスが20mL/minを超える患者では、健康成人と薬物動態パラメータは同様であった7)。 ただし、透析患者に本剤45、90、135又は180μgを単回皮下投与注1）したところ、曝露量は用量比例的に増加し、135μg投与した時の曝露量は健康成人に180μg投与した場合と同様であった8)（外国人データ）。
16.7 薬物相互作用
*チトクロムP-450（CYP）分子種への影響について、酵素活性の良好な被験者を対象に、CYPにより特異的に代謝されるDapsone（CYP3A4）、Debrisoquine（CYP2D6）、Mephenytoin（CYP2C19）、Theophylline（CYP1A2）、Tolbutamide（CYP2C9）の薬物動態を、本剤180μgを週1回4週間投与する前と投与後で比較した。TheophyllineのCmaxに本剤の影響は認められなかったが、AUCinfは反復投与前と比べ約25%増加した。よって本剤は、CYP1A2で代謝される薬物の血中濃度を上昇させる可能性があるため、併用には注意が必要であることが示された。CYP1A2以外の代謝活性に本剤の影響は認められなかった9)（外国人データ）。