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HER2陽性の乳癌
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*がん化学療法後に増悪したHER2陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌
【警告】
本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.2 妊婦又は妊娠している可能性のある女性
効能・効果
用法・用量
*HER2陽性の乳癌にはトラスツズマブ（遺伝子組換え）と他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人に対して1日1回、ペルツズマブ（遺伝子組換え）として初回投与時には840mgを、2回目以降は420mgを60分かけて3週間間隔で点滴静注する。ただし、術前・術後薬物療法の場合には、投与期間は12カ月間までとする。なお、初回投与の忍容性が良好であれば、2回目以降の投与時間は30分間まで短縮できる。 がん化学療法後に増悪したHER2陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌にはトラスツズマブ（遺伝子組換え）との併用において、通常、成人に対して1日1回、ペルツズマブ（遺伝子組換え）として初回投与時には840mgを、2回目以降は420mgを60分かけて3週間間隔で点滴静注する。なお、初回投与の忍容性が良好であれば、2回目以降の投与時間は30分間まで短縮できる。
使用上の注意
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8.1 左室機能不全（うっ血性心不全を含む）があらわれることがあるので、本剤投与開始前には患者の心機能を確認すること。また、本剤投与中は心症状の発現状況・重篤度等に応じて適宜心機能検査（心エコー等）を行い、患者の状態（左室駆出率（LVEF）の変動を含む）を十分に観察し、休薬、投与再開、あるいは中止を判断すること。,
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8.2 好中球減少症、白血球減少症があらわれることがあるので、定期的に血液検査を行うなど観察を十分に行うこと。
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8.3 腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1 左室駆出率（LVEF）が低下している患者
心不全等の心障害があらわれるおそれがある。
- 9.1.2 以下のような心機能の低下するおそれのある患者
心不全等の心障害があらわれるおそれがある。
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アントラサイクリン系薬剤の投与歴のある患者
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胸部への放射線治療歴のある患者
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うっ血性心不全若しくは治療を要する重篤な不整脈（心房細動、発作性上室性頻脈を除く）のある患者又はその既往歴のある患者
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冠動脈疾患（心筋梗塞、狭心症等）の患者又はその既往歴のある患者
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高血圧症の患者又はその既往歴のある患者
9.4 生殖能を有する者
**妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後3カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物試験（サル）では、流産、胚・胎児死亡、羊水過少、胎児の腎形成不全等が認められている。また、胎児の血清中に本薬が検出されている。,
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本薬の乳汁への移行性については不明であるが、ヒトIgGは母乳中に移行することが報告されている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。高齢者では一般に生理機能が低下している。
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| ALT増加 | 頻度不明 | — |
| AST増加 | 頻度不明 | — |
| γ-GTP増加 | 頻度不明 | — |
| インフルエンザ様疾患 | 頻度不明 | — |
| うっ血性心不全 | 頻度不明 | — |
| カンジダ感染 | 頻度不明 | — |
| ざ瘡 | 頻度不明 | — |
| ヘモグロビン減少 | 頻度不明 | — |
| ヘルペスウイルス感染 | 頻度不明 | — |
| ほてり | 頻度不明 | — |
| リンパ浮腫 | 頻度不明 | — |
| リンパ球減少症 | 頻度不明 | — |
| 上気道感染（鼻咽頭炎等） | 頻度不明 | — |
| 下痢（38.7%） | 5%以上 | — |
| 不眠症 | 頻度不明 | — |
| 低カリウム血症 | 頻度不明 | — |
| 低マグネシウム血症 | 頻度不明 | — |
| 体液貯留 | 頻度不明 | — |
| 体重増加 | 頻度不明 | — |
| 体重減少 | 頻度不明 | — |
| 便秘 | 頻度不明 | — |
| 倦怠感 | 頻度不明 | — |
| 全身性浮腫 | 5%以上 | — |
| 動悸 | 頻度不明 | — |
| 口内乾燥 | 頻度不明 | — |
| 口内炎 | 5%以上 | — |
| 口唇炎 | 頻度不明 | — |
| 口腔咽頭痛 | 頻度不明 | — |
| 味覚異常 | 5%以上 | — |
| 呼吸困難 | 頻度不明 | — |
| 咳嗽 | 頻度不明 | — |
| 嘔吐 | 5%以上 | — |
| 嚥下障害 | 頻度不明 | — |
| 四肢痛 | 頻度不明 | — |
| 尿路感染 | 頻度不明 | — |
| 左室機能不全 | 頻度不明 | — |
| 心不全 | 頻度不明 | — |
| 悪寒 | 頻度不明 | — |
| 悪心（16.1%） | 5%以上 | — |
| 感覚鈍麻 | 頻度不明 | — |
| 手掌・足底発赤知覚不全症候群 | 頻度不明 | — |
| 排尿困難 | 頻度不明 | — |
| 月経障害 | 頻度不明 | — |
| 末梢性ニューロパチー（末梢性感覚ニューロパチー等） | 5%以上 | — |
| 注入に伴う反応 | 頻度不明 | — |
| 注射部位反応 | 頻度不明 | — |
| 流涙増加 | 頻度不明 | — |
| 浮動性めまい | 頻度不明 | — |
| 浮腫（末梢性浮腫 | 5%以上 | — |
| 消化不良 | 頻度不明 | — |
| 無力症 | 5%以上 | — |
| 熱感 | 頻度不明 | — |
| 爪の障害（10.6%） | 5%以上 | — |
| 爪感染（爪囲炎等） | 頻度不明 | — |
| 疲労（16.1%） | 5%以上 | — |
| 疼痛 | 頻度不明 | — |
| 瘙痒症 | 5%以上 | — |
| 発声障害 | 頻度不明 | — |
| 発熱 | 頻度不明 | — |
| 発疹（16.8%） | 5%以上 | — |
| 皮膚乾燥 | 頻度不明 | — |
| 皮膚炎 | 頻度不明 | — |
| 皮膚色素過剰 | 頻度不明 | — |
| 眼乾燥 | 頻度不明 | — |
| 神経毒性 | 頻度不明 | — |
| 筋力低下 | 頻度不明 | — |
| 筋痙縮 | 頻度不明 | — |
| 筋骨格痛（筋肉痛等）（10.3%） | 5%以上 | — |
| 粘膜障害（粘膜の炎症等） | 5%以上 | — |
| 紅斑 | 頻度不明 | — |
| 結膜炎 | 頻度不明 | — |
| 肛門出血 | 頻度不明 | — |
| 肛門周囲痛 | 頻度不明 | — |
| 肛門瘙痒症） | 頻度不明 | — |
| 肛門直腸障害（肛門の炎症 | 頻度不明 | — |
| 胃腸炎 | 頻度不明 | — |
| 胃食道逆流性疾患 | 頻度不明 | — |
| 背部痛 | 頻度不明 | — |
| 胸水 | 頻度不明 | — |
| 胸痛 | 頻度不明 | — |
| 胸部不快感 | 頻度不明 | — |
| 脱毛症（17.0%） | 5%以上 | — |
| 脱水 | 頻度不明 | — |
| 腹痛 | 5%以上 | — |
| 腹部膨満 | 頻度不明 | — |
| 蜂巣炎 | 頻度不明 | — |
| 血小板数減少 | 頻度不明 | — |
| 血小板減少症 | 頻度不明 | — |
| 視力低下 | 頻度不明 | — |
| 視力障害 | 頻度不明 | — |
| 貧血 | 5%以上 | — |
| 錯感覚 | 頻度不明 | — |
| 関節痛 | 5%以上 | — |
| 限局性浮腫） | 5%以上 | — |
| 霧視 | 頻度不明 | — |
| 静脈炎 | 頻度不明 | — |
| 頭痛 | 頻度不明 | — |
| 頻脈 | 頻度不明 | — |
| 顔面浮腫 | 5%以上 | — |
| 食欲減退 | 5%以上 | — |
| 駆出率減少 | 頻度不明 | — |
| 高血圧 | 頻度不明 | — |
| 鼻乾燥 | 頻度不明 | — |
| 鼻出血 | 頻度不明 | — |
| 鼻漏 | 頻度不明 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
本薬は、HER2のダイマー形成に必須な領域である細胞外領域のドメインⅡに特異的に結合し、リガンド刺激によるHER2/HER3のダイマー形成を阻害する。その結果として、リガンド刺激によるHER2のリン酸化、その下流に位置するPI3K-Akt及びMAPKの両キナーゼの活性化を阻害することで、細胞の増殖を抑制すると考えられる9),10)。 標的細胞としてKPL-4細胞、エフェクター細胞としてヒト末梢血単核球を用いた試験系では、本薬による抗体依存性細胞障害活性が認められた11)。
18.2 抗腫瘍効果
本薬はHER2を高発現するヒト乳癌由来BT474JB細胞株を皮下移植したマウスに対して、腫瘍増殖抑制作用を示した12)。また、HER2を高発現するヒト乳癌由来KPL-4細胞株を同所移植したマウスにおいて、トラスツズマブとの併用で腫瘍増殖抑制作用の増強が認められた11)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1 単回投与
進行固形癌患者に本剤5～25mg/kgを90分間注1）で点滴静注したとき、ペルツズマブの薬物動態は以下のとおりであった。AUCinf及びCmaxは5～25mg/kgの用量域で用量比例性を示した。全身クリアランス及び定常状態の分布容積は、投与量によらず同様の値を示した1)。 注1） 本剤の承認された用法・用量は、初回投与時840mg、2回目以降420mg、投与時間60分、3週間間隔投与である。
単回投与後の血清中濃度推移
| 投与量（mg/kg） | Cmax （μg/mL） | AUCinf （μg・day/mL） | t1/2 （days） | CL （mL/day/kg） | Vd,ss （mL/kg） |
|---|---|---|---|---|---|
| 5 （n=3） | 105±32.4 | 902±121 | 11.1±0.5 | 5.62±0.82 | 90.2±12.8 |
| 10 （n=3） | 181±32.6 | 2230±773 | 14.4±2.7 | 4.82±1.53 | 93.7±18.7 |
| 15 （n=3） | 320±73.2 | 3970±1740 | 16.8±4.0 | 4.25±1.66 | 94.1±40.9 |
| 20 （n=3） | 340±51.3 | 4150±507 | 15.0±2.6 | 4.87±0.58 | 99.6±10.8 |
| 25 （n=6） | 498±108 | 6060±1900 | 16.3±5.9 | 4.54±1.66 | 94.7±12.3 |
| （平均値±標準偏差） | |||||
- 16.1.2 反復投与
前治療歴のないHER2陽性転移・再発乳癌患者に本剤（初回投与時840mg、2回目以降420mg）、トラスツズマブ（初回投与時8mg/kg、2回目以降6mg/kg）及びドセタキセル（75mg/m2）注2）を3週間間隔で併用したとき、ペルツズマブの血清中濃度推移は、以下のとおりであった2)（日本人データ）。 注2）初回投与における忍容性が確認できれば100mg/m2に増量可能。国内において承認されているドセタキセルの乳癌における用量は60mg/m2（ただし、75mg/m2まで増量可能）である。
| サイクル | ペルツズマブの血清中濃度（μg/mL） | |
|---|---|---|
| トラフ濃度 | ピーク濃度 | |
| 1 | - | 272±94.8（n＝4） |
| 3 | 53.9±7.67（n＝4） | 195±40.7（n＝4） |
| 6 | 52.8±11.4（n＝3） | 214±21.5（n＝3） |
| 9 | 62.3±16.5（n＝4） | 212±29.4（n＝4） |
| 12 | 60.9±26.7（n＝4） | 219±41.8（n＝4） |
| 15 | 59.2±19.0（n＝3） | 228±31.6（n＝3） |
| （平均値±標準偏差） | ||
- 16.1.3 母集団薬物動態解析の成績
HER2陽性転移・再発乳癌患者を含む各種固形癌患者440例（日本人22例を含む）の薬物動態データを用いて母集団薬物動態解析を実施したところ、CLは血清アルブミンが高値の患者で低下、除脂肪体重が高値の患者で上昇し、また、Vc、Vpは除脂肪体重が高値の患者で上昇したが、その程度は大きくなく除脂肪体重及び血清アルブミンに基づく用量調節の必要はないと考えられた。最終モデルにおける母集団薬物動態パラメータの推定値は以下のとおりであった3)。
| CL （L/day） | Vc （L） | Vp （L） | t1/2 （day） |
|---|---|---|---|
| 0.235 | 3.11 | 2.46 | 18.0 |