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HER2過剰発現が確認された乳癌
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HER2過剰発現が確認された治癒切除不能な進行・再発の胃癌
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HER2陽性の根治切除不能な進行・再発の唾液腺癌
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がん化学療法後に増悪したHER2陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌
【警告】
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1.1 本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
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1.2 心不全等の重篤な心障害があらわれ、死亡に至った例も報告されているので、必ず本剤投与開始前には、患者の心機能を確認すること。また、本剤投与中は適宜心機能検査（心エコー等）を行い患者の状態（左室駆出率（LVEF）の変動を含む）を十分に観察すること。特に以下の患者については、心機能検査（心エコー等）を頻回に行うこと。,,,,,,,,
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アントラサイクリン系薬剤を投与中の患者又はその前治療歴のある患者
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胸部へ放射線を照射中の患者
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心不全症状のある患者
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冠動脈疾患（心筋梗塞、狭心症等）の患者又はその既往歴のある患者
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高血圧症の患者又はその既往歴のある患者
- 1.3 本剤投与中又は本剤投与開始後24時間以内に多くあらわれるInfusion reactionのうち、アナフィラキシー、肺障害等の重篤な副作用（気管支痙攣、重度の血圧低下、急性呼吸促迫症候群等）が発現し死亡に至った例が報告されている。これらの副作用は、特に安静時呼吸困難（肺転移、循環器疾患等による）のある患者又はその既往歴のある患者において重篤化しやすいので、患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。,,
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
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HER2過剰発現が確認された乳癌にはA法又はB法を使用する。 HER2過剰発現が確認された治癒切除不能な進行・再発の胃癌には他の抗悪性腫瘍剤との併用でB法を使用する。 HER2陽性の根治切除不能な進行・再発の唾液腺癌にはドセタキセル製剤との併用でB法を使用する。 がん化学療法後に増悪したHER2陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌にはペルツズマブ（遺伝子組換え）との併用でB法を使用する。
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A法：通常、成人に対して1日1回、トラスツズマブ（遺伝子組換え）として初回投与時には4mg/kg（体重）を、2回目以降は2mg/kgを90分以上かけて1週間間隔で点滴静注する。 B法：通常、成人に対して1日1回、トラスツズマブ（遺伝子組換え）として初回投与時には8mg/kg（体重）を、2回目以降は6mg/kgを90分以上かけて3週間間隔で点滴静注する。
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なお、初回投与の忍容性が良好であれば、2回目以降の投与時間は30分間まで短縮できる。
使用上の注意
- 〈効能共通〉
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8.1 心障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前には、必ず患者の心機能を確認すること。本剤投与中は心症状の発現状況・重篤度等に応じて適宜心機能検査（心エコー等）を行い、患者の状態（左室駆出率（LVEF）の変動を含む）を十分に観察し、休薬、投与再開、あるいは中止を判断すること。,,,,,,,,
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8.2 Infusion reactionの発現回避等を目的とした前投薬（抗ヒスタミン剤、副腎皮質ホルモン剤等）に関する有用性は確認されていない。
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8.3 腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。
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8.4 本剤の使用にあたっては、本剤と一般名が類似しているトラスツズマブ エムタンシン及びトラスツズマブ デルクステカンとの取り違えに注意すること。
- 〈HER2過剰発現が確認された乳癌〉
- 8.5 術前薬物療法（A法、B法）、術後薬物療法のA法及び転移性乳癌のB法に本剤を使用する際には、関連文献（「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議 公知申請への該当性に係る報告書」1),2),3)等）を熟読すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1 重篤な心障害のある患者
治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。,,
- 9.1.2 アントラサイクリン系薬剤の前治療歴のある患者
心不全等の心障害があらわれやすい。,,
- 9.1.3 胸部へ放射線を照射中の患者
胸部への放射線照射との併用時には、放射線の適切な治療計画を設定した上で、心障害の発現に留意すること。心不全等の心障害があらわれやすい。,,
- 9.1.4 心不全症状のある患者又はその既往歴のある患者
症状が悪化するおそれがある。,,
- 9.1.5 左室駆出率（LVEF）が低下している患者、コントロール不能な不整脈のある患者、臨床上重大な心臓弁膜症のある患者
症状が悪化するおそれがある。,,
- 9.1.6 冠動脈疾患（心筋梗塞、狭心症等）の患者又はその既往歴のある患者
症状が悪化するおそれがある。又は心不全等の心障害があらわれやすい。,,
- 9.1.7 高血圧症の患者又はその既往歴のある患者
心不全等の心障害があらわれやすい。,,
- 9.1.8 安静時呼吸困難（肺転移、循環器疾患等による）のある患者又はその既往歴のある患者
Infusion reactionが重篤化しやすい。,,
9.4 生殖能を有する者
*妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後7カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤を投与した妊婦に羊水過少が起きたとの報告がある。また、羊水過少を発現した症例で、胎児・新生児の腎不全、胎児発育遅延、新生児呼吸窮迫症候群、胎児の肺形成不全等が認められ死亡に至った例も報告されている。動物実験（サル）において、胎盤通過（1、5、25mg/kg反復投与）が報告されている4)が、胎児への影響は報告されていない。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトでの乳汁移行に関するデータはないが、ヒトIgGは母乳中に移行することが報告されている。また、動物実験（サル）において、乳汁への移行（25mg/kg反復投与）が報告されている5)。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
特に心機能、肝・腎機能検査、血液検査を行うなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。高齢者では生理機能が低下している。
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| ALT増加 | 頻度不明 | — |
| AST増加 | 頻度不明 | — |
| うつ病 | 頻度不明 | — |
| しびれ（感） | 頻度不明 | — |
| ニューロパチー | 頻度不明 | — |
| プロトロンビン減少 | 頻度不明 | — |
| めまい | 頻度不明 | — |
| 上気道感染（鼻炎 | 頻度不明 | — |
| 上腹部痛 | 頻度不明 | — |
| 下痢 | 頻度不明 | — |
| 不全麻痺 | 頻度不明 | — |
| 不安 | 頻度不明 | — |
| 不眠症 | 頻度不明 | — |
| 低血圧 | 頻度不明 | — |
| 便秘 | 頻度不明 | — |
| 倦怠感 | 頻度不明 | — |
| 傾眠 | 頻度不明 | — |
| 副鼻腔炎等） | 頻度不明 | — |
| 動悸 | 頻度不明 | — |
| 口内炎 | 頻度不明 | — |
| 味覚異常 | 頻度不明 | — |
| 呼吸困難 | 頻度不明 | — |
| 咳嗽 | 頻度不明 | — |
| 咽頭炎 | 頻度不明 | — |
| 喘息 | 頻度不明 | — |
| 四肢痛 | 頻度不明 | — |
| 尿路感染症 | 頻度不明 | — |
| 思考異常 | 頻度不明 | — |
| 悪寒（20.0%） | 頻度不明 | — |
| 悪心・嘔吐（16.8%） | 頻度不明 | — |
| 感染症 | 頻度不明 | — |
| 感覚鈍麻 | 頻度不明 | — |
| 斑状丘疹状皮疹 | 頻度不明 | — |
| 末梢性浮腫 | 頻度不明 | — |
| 流涙増加 | 頻度不明 | — |
| 浮腫 | 頻度不明 | — |
| 消化不良 | 頻度不明 | — |
| 潮紅 | 頻度不明 | — |
| 無力症 | 頻度不明 | — |
| 熱感 | 頻度不明 | — |
| 爪の障害 | 頻度不明 | — |
| 疲労（10.5%） | 頻度不明 | — |
| 疼痛 | 頻度不明 | — |
| 痤瘡 | 頻度不明 | — |
| 瘙痒症 | 頻度不明 | — |
| 発汗 | 頻度不明 | — |
| 発熱（31.5%） | 頻度不明 | — |
| 発疹 | 頻度不明 | — |
| 皮膚乾燥 | 頻度不明 | — |
| 皮膚炎 | 頻度不明 | — |
| 筋緊張亢進 | 頻度不明 | — |
| 筋肉痛 | 頻度不明 | — |
| 紅斑 | 頻度不明 | — |
| 結膜炎 | 頻度不明 | — |
| 背部痛 | 頻度不明 | — |
| 胸水 | 頻度不明 | — |
| 胸痛 | 頻度不明 | — |
| 胸部不快感 | 頻度不明 | — |
| 脱毛症 | 頻度不明 | — |
| 腸炎 | 頻度不明 | — |
| 腹痛 | 頻度不明 | — |
| 蕁麻疹 | 頻度不明 | — |
| 血管拡張 | 頻度不明 | — |
| 視力障害 | 頻度不明 | — |
| 運動失調 | 頻度不明 | — |
| 錯感覚 | 頻度不明 | — |
| 関節痛 | 頻度不明 | — |
| 難聴 | 頻度不明 | — |
| 頚部痛 | 頻度不明 | — |
| 頭痛 | 頻度不明 | — |
| 頻脈 | 頻度不明 | — |
| 食欲不振 | 頻度不明 | — |
| 骨痛 | 頻度不明 | — |
| 高血圧 | 頻度不明 | — |
| 鼻出血 | 頻度不明 | — |
| 鼻咽頭炎 | 頻度不明 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
本薬はHER2に特異的に結合した後、NK細胞、単球を作用細胞とした抗体依存性細胞傷害作用（ADCC）により抗腫瘍効果を発揮する28),29)。 また、HER2分子数を低下させることにより細胞増殖シグナルが低減し、その結果本薬が直接的に細胞増殖を抑制するとの機序も考えられる30)。
18.2 抗腫瘍効果
HER2高発現のヌードマウス可移植性ヒト乳癌（MCF7-HER2、BT-474（細胞当たりのHER2レセプター数＝1.0×106））及びヒト胃癌（NCI-N87）に対し抗腫瘍効果が認められた31),32),33)。また、NCI-N87において、他の抗悪性腫瘍剤との併用により、抗腫瘍効果の増強が認められた34)。 MCF-7-HER2に対しては総投与量3～100mg/kg（3回投与）の範囲で、NCI-N87に対しては総投与量70～280mg/kg（6回投与）の範囲で用量依存的に増殖抑制効果を示した31),33)。一方、BT-474に対しては、1日投与量0.1～30mg/kg（8～10回投与）の範囲で用量依存的に増殖抑制効果を示し、1mg/kg以上の高用量投与群では腫瘍の完全退縮も観察された32)。
18.3 抗体依存性細胞傷害作用（ADCC）
ヒトInterleukin-2で処理したヒト末梢血単核球を作用細胞として、Na51CrO4で予めラベルした下記の標的細胞を作用細胞：標的細胞＝25：1、12.5：1、6.25：1、3.13：1の比率で混合し、0.1μg/mLのトラスツズマブを添加し、4時間培養した（37℃、5%CO2）。chrome release assayによりADCC活性を測定した。
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ヒト乳腺上皮細胞184A1株（HER2発現レベル注）＝0.3） ヒト乳癌細胞MCF7株（HER2発現レベル＝1.2） ヒト胃癌細胞MKN7株（HER2発現レベル＝16.7） ヒト乳癌細胞SK-BR-3株（HER2発現レベル＝33.0）
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注）ヒト乳腺上皮細胞184株のHER2発現レベルを1.0としたときの相対値
その結果、いずれの作用細胞：標的細胞比率においても、細胞傷害活性とHER2発現レベルの間には高い相関が認められ（作用細胞：標的細胞＝25：1、12.5：1、6.25：1、3.13：1の時、それぞれR2＝0.93、0.92、0.87、0.66）、トラスツズマブはHER2高発現細胞に、より強い細胞傷害活性を発揮することが示された29)。ただし、HER2低発現の腫瘍株（MCF7）では、in vitroの試験において、トラスツズマブ惹起のADCC活性は極めて微弱であり、また、直接的な細胞増殖抑制作用（トラスツズマブのマウス親抗体である4D5を用いて行われた）は認められなかった28)。
18.4 HER2分子数の抑制作用
ヒト乳癌細胞SK-BR-3（HER2高レベル発現株（細胞当たりのHER2レセプター数＝9.0×105））及びMCF7（HER2低レベル発現株（細胞当たりのHER2レセプター数＝2.2×104））を本薬150μg/mLの存在、非存在下で1日あるいは5日間培養した後、細胞のHER2数を求めたところ、いずれの細胞でもHER2のレベルが低下した30)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1 単回投与時
日本人HER2過剰発現乳癌患者18例にトラスツズマブとして1～8mg/kg注1）を90分間点滴静注したときの血清中濃度は以下のとおりであった。トラスツズマブの血清中からの消失は緩やかで、被験者毎に1-コンパートメントモデルを当てはめて算出した半減期は投与量の増加とともに延長し、投与量1mg/kg注1）では2.4日、8mg/kgでは5.5日であった。最高血清中濃度（Cmax）は用量比例的な増加傾向を示し、クリアランス（CL）は投与量の増加に伴って低下した。分布容積（Vd）では、投与量の増加に伴う変化は認められず、ほぼ血漿容量に相当した6)。
単回投与後の血清中トラスツズマブ濃度推移
| 投与量 （mg/kg） | 症例数 | Cmax （μg/mL） | AUCinf （μg・day/mL） | t1/2 （day） | CL （mL/day/kg） | Vd （mL/kg） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 5 | 19±2.8 | 66±15 | 2.4±0.4 | 16±3.8 | 55±7.5 |
| 2 | 3 | 43±8.5 | 154±16 | 2.6±0.7 | 13±1.4 | 49±12 |
| 4 | 3 | 72±17 | 544±68 | 5.9±1.5 | 7.4±1.0 | 63±15 |
| 8 | 5 | 177±19 | 1,261±330 | 5.5±1.5 | 6.8±2.4 | 51±6.5 |
| mean±SD | ||||||
注1）承認された用法・用量は初回投与時4mg/kg、2回目以降2mg/kgを週1回投与（A法）及び初回投与時8mg/kg、2回目以降6mg/kgを3週間1回投与（B法）である。
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16.1.2 反復投与時
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(1) 日本人HER2過剰発現乳癌患者18例にトラスツズマブとして1～8mg/kg注1）を90分間点滴静注後21日目より、週1回90分間点滴静注を繰り返したとき、初回投与後43日目における最低（Cmin）及び最高血清中濃度（Cmax）は以下のとおりであった7)。
| 投与量 （mg/kg） | 症例数 | Cmin （μg/mL） | Cmax （μg/mL） |
|---|---|---|---|
| 1 | 4 | 6.72±0.869 | 26.7±3.18 |
| 2 | 2 | 2.14、24.7 | 60.1、64.4 |
| 4 | 2 | 74.9、116 | 134、220 |
| 8 | 4 | 200±20.6 | 327±41.6 |
| 1、8mg/kg：mean±SD | |||
- (2) HER2過剰発現乳癌の術後薬物療法において、日本人を含む患者8例にトラスツズマブとして初回投与時8mg/kg、2回目以降6mg/kgを90分間点滴静注にて3週間に1回投与した。定常状態に達したサイクル18において、モデルに依存しない解析により算出した薬物動態パラメータは、以下のとおりであった8)。
| 症 例 | 症例数 | Cmin （μg/mL） | Cmax （μg/mL） | AUC0-21d （μg・day/mL） | CLss （L/day） | t1/2注2） （day） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 日本人 | 3 | 58.5±21.6 | 203±19 | 2067±551 | 0.171±0.058 | 16.7±5.3 |
| 外国人 | 5 | 71.2±23.2 | 215±5 | 2289±297 | 0.188±0.027 | 16.3±3.8 |
| mean±SD | ||||||
注2）最終相の半減期
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(3) HER2過剰発現乳癌患者213例に、トラスツズマブとして初回4mg/kg、2回目以降2mg/kgを週1回反復点滴静注したとき、shed抗原（腫瘍から遊離したHER2細胞外領域）ベースライン濃度が高値である症例のトラスツズマブ最低血清中濃度（Cmin）は、低値を示す傾向が認められた9)（外国人データ）。
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16.1.3 母集団薬物動態解析
HER2過剰発現乳癌患者476例（ただし3例は乳癌以外の患者）にトラスツズマブとして初回4mg/kg、2回目以降2mg/kgを週1回90分間反復点滴静注（16例は10～500mgを単回投与）したときの血清中濃度を用い、population pharmacokinetics解析を実施した。モデル検討の結果2-コンパートメントモデルが選択され、半減期（t1/2）は28.5日（母集団平均、95%信頼区間：25.5～32.8日）であった10)（外国人データ）。
| Cmin注3） （μg/mL） | Cmax注3） （μg/mL） | AUC注3） （mg・day/L） | t1/2 （day） | CL （L/day） |
|---|---|---|---|---|
| 66 | 110 | 578 | 28.5 | 0.225 |
注3）A法で投与した際の定常状態時（約20週で到達）の予測値
16.3 分布
HER2過剰発現の腫瘍を皮下移植したヌードマウスに、125I標識トラスツズマブ（10mg/kg）を単回静脈内投与したとき、放射能の正常組織への移行性は低かった。腫瘍中の放射能は投与後24時間に最高値を示した後、正常組織に比べ高く推移し、血清中濃度とほぼ同様の濃度で漸減した11)。血清中放射能のほとんどはトラスツズマブであった12)。
16.5 排泄
- 16.5.1 HER2過剰発現乳癌患者
日本人HER2過剰発現乳癌患者18例にトラスツズマブとして1～8mg/kg注1）を90分間点滴静注したとき、投与24時間後の未変化体の尿中排泄率は、0.01%以下であった13)。
- 16.5.2 正常マウス
正常マウス（ICR系）に125I標識トラスツズマブ（10mg/kg）を単回静脈内投与したとき、投与後7日までの放射能の尿中及び糞中排泄率は雄でそれぞれ31%及び2%であり、雌でそれぞれ28%及び5%であった。投与後76日まででは雄でそれぞれ83%及び12%であり、雌でそれぞれ65%及び29%であった14)。しかし、尿中にトラスツズマブはほとんど認められなかった12)。