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造血幹細胞の末梢血中への動員
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造血幹細胞移植時の好中球数の増加促進
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がん化学療法による好中球減少症
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骨髄異形成症候群に伴う好中球減少症
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再生不良性貧血に伴う好中球減少症
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先天性・特発性好中球減少症
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ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症の治療に支障を来す好中球減少症
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免疫抑制療法（腎移植）に伴う好中球減少症
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再発又は難治性の急性骨髄性白血病に対する抗悪性腫瘍剤との併用療法
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1 本剤又は他の顆粒球コロニー形成刺激因子製剤に過敏症の患者,
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2.2 骨髄中の芽球が十分減少していない骨髄性白血病患者及び末梢血液中に芽球の認められる骨髄性白血病患者（再発又は難治性の急性骨髄性白血病に対する抗悪性腫瘍剤との併用療法として投与する場合を除く）
効能・効果
用法・用量
| 効能又は効果 | 用法及び用量（レノグラスチム（遺伝子組換え）として） | |||
|---|---|---|---|---|
| 投与開始時期（投与時期）・経路及び用量 | 投与中止時期 | |||
| 造血幹細胞の末梢血中への動員 | がん化学療法終了後の動員 | 成人 小児 | 通常、がん化学療法剤投与終了後（翌日以降）から、1日量5μg/kgを1日1回又は2回に分けてアフェレーシスが終了する時点まで皮下投与する。十分な動員効果が期待できないと考えられる場合には1日量の上限を10μg/kgとする。なお、状態に応じて適宜減量する。 | アフェレーシス終了前に白血球数が50,000/mm3以上に増加した場合は減量し、減量後、白血球数が75,000/mm3に達した場合は投与を中止する。 |
| 自家末梢血幹細胞移植を目的とした本剤単独による動員 | 成人 小児 | 通常、1日量10μg/kgを1日1回又は2回に分けて4～6日間、アフェレーシスが終了する時点まで皮下投与する。なお、状態に応じて適宜減量する。 | ||
| 末梢血幹細胞移植ドナーに対する本剤単独での動員 | 通常、成人には1日量10μg/kgを1日1回又は2回に分けて4～6日間、アフェレーシスが終了する時点まで皮下投与する。なお、状態に応じて適宜減量する。 | |||
| 効能又は効果 | 用法及び用量（レノグラスチム（遺伝子組換え）として） | |||
|---|---|---|---|---|
| 投与開始時期 | 経路及び用量 | 投与中止時期 | ||
| 造血幹細胞移植時の好中球数の増加促進 | 成人 | 通常、造血幹細胞移植施行翌日ないし5日後より | 点滴静注 5μg/kg1日1回 | 好中球数が5,000/mm3以上に増加した場合は症状を観察しながら投与を中止する。 |
| 小児 | 造血幹細胞移植施行翌日ないし5日後より | |||
| なお、本剤投与の中止時期の指標である好中球数が緊急時等で確認できない場合には、白血球数の半数を好中球数として推定する。 | ||||
なお、いずれの場合も年齢、症状により適宜増減する。
| 効能又は効果 | 用法及び用量（レノグラスチム（遺伝子組換え）として） | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 投与開始時期 | 経路及び用量 | 投与中止時期 | ||||
| がん化学療法による好中球減少症 | 急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病 | 成人 小児 | 通常、がん化学療法剤投与終了後（翌日以降）で骨髄中の芽球が十分減少し末梢血液中に芽球が認められない時点から | 静脈内投与（点滴静注を含む）5μg/kg1日1回 出血傾向等の問題がない場合 皮下投与2μg/kg1日1回 | 好中球数が最低値を示す時期を経過後5,000/mm3に達した場合は投与を中止する。 | |
| 悪性リンパ腫、小細胞肺癌、胚細胞腫瘍（睾丸腫瘍、卵巣腫瘍など）、神経芽細胞腫、小児がん | 成人 小児 | 通常、がん化学療法剤投与終了後（翌日以降）から | 皮下投与2μg/kg1日1回 出血傾向等により皮下投与が困難な場合 静脈内投与（点滴静注を含む）5μg/kg1日1回 | |||
| その他のがん腫 | 成人 小児 | 通常、がん化学療法により好中球数1,000/mm3未満で発熱（原則として38℃以上）あるいは好中球数500/mm3未満が観察された時点から また、がん化学療法により好中球数1,000/mm3未満で発熱（原則として38℃以上）あるいは好中球数500/mm3未満が観察され、引き続き同一のがん化学療法を施行する症例に対しては、次回以降のがん化学療法施行時には好中球数1,000/mm3未満が観察された時点から | ||||
| なお、本剤投与の開始時期及び中止時期の指標である好中球数が緊急時等で確認できない場合には、白血球数の半数を好中球数として推定する。 | ||||||
なお、いずれの場合も年齢、症状により適宜増減する。
| 効能又は効果 | 用法及び用量（レノグラスチム（遺伝子組換え）として） | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 投与開始時期 | 経路及び用量 | 投与中止時期 | ||||
| 骨髄異形成症候群に伴う好中球減少症 | 成人 | 通常、好中球数1,000/mm3未満の状態を示した時点より | 静脈内投与 5μg/kg1日1回 | 好中球数が5,000/mm3以上に増加した場合は症状を観察しながら減量、あるいは投与を中止する。 | ||
| 再生不良性貧血に伴う好中球減少症 | 成人 | 通常、好中球数1,000/mm3未満の状態を示した時点より | 静脈内投与 5μg/kg1日1回 | |||
| 小児 | 好中球数1,000/mm3未満の状態を示した時点より | 皮下投与又は静脈内投与 5μg/kg1日1回 | ||||
| 先天性・特発性好中球減少症 | 成人 | 通常、好中球数1,000/mm3未満の状態を示した時点より | 皮下投与又は静脈内投与 2μg/kg1日1回 | |||
| 小児 | 好中球数1,000/mm3未満の状態を示した時点より | |||||
| ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症の治療に支障を来す好中球減少症 | 成人 | 通常、好中球数1,000/mm3未満の状態を示した時点より | 静脈内投与 5μg/kg1日1回 | 投与期間は2週間を目安とするが、好中球数が3,000/mm3以上に増加した場合は症状を観察しながら減量、あるいは投与を中止する。 | ||
| 小児 | 好中球数1,000/mm3未満の状態を示した時点より | |||||
| 免疫抑制療法 （腎移植）に伴う好中球減少症 | 成人 | 通常、好中球数1,500/mm3（白血球数3,000/mm3）未満の状態を示した時点より | 皮下投与 2μg/kg1日1回 | 好中球数が5,000/mm3以上に増加した場合は症状を観察しながら減量、あるいは投与を中止する。 | ||
| 小児 | 好中球数1,500/mm3（白血球数3,000/mm3）未満の状態を示した時点より | |||||
なお、いずれの場合も年齢、症状により適宜増減する。
| 効能又は効果 | 用法及び用量（レノグラスチム（遺伝子組換え）として） | ||
|---|---|---|---|
| 投与時期 | 経路及び用量 | ||
| 再発又は難治性の急性骨髄性白血病に対する抗悪性腫瘍剤との併用療法 | 成人 小児 | 通常、フルダラビン、シタラビン等の抗悪性腫瘍剤併用化学療法の開始前日から併用化学療法終了日まで（通常5〜6日間）連日 | 皮下投与又は静脈内投与（点滴静注を含む） 5μg/kg1日1回 |
なお、状態に応じて適宜減量する。
使用上の注意
- 〈効能共通〉
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8.1 本剤投与中は定期的に血液検査を行い、必要以上に好中球数（白血球数）が増加しないように十分注意すること。必要以上に増加が認められた場合は、減量、休薬するなど適切な処置を取ること。
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8.2 過敏症等の反応を予測するために、使用に際してはアレルギー既往歴、薬物過敏症等について十分な問診を行うこと。,,
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8.3 本剤投与により脾腫、脾破裂が発現することがあるので、血液学的検査値の推移に留意するとともに、腹部超音波検査等により観察を十分に行うこと。
- 〈造血幹細胞の末梢血中への動員〉
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8.4 アフェレーシスは適切なガイドラインに基づいて行うこと。アフェレーシス中には心停止などの重篤な有害事象が認められることがあるので、血圧など全身状態の推移には十分な注意を払い、有害事象発生時には直ちに適切な処置を行うこと。
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8.5 本剤単独で末梢血幹細胞を動員する場合、特に末梢血幹細胞移植ドナーへの本剤の使用に際しては、以下の点に留意すること。
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8.5.1 ドナー又はドナーに十分な同意能力がない場合は代諾者に、本剤の使用による長期の安全性については確立していないこと、並びにそのため科学的データを収集中であることを十分に説明し同意を得てから使用すること。
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8.5.2 レシピエントへの感染を避けるため、事前にHBs抗原、HBc抗体、HCV抗体、HIV-1抗体、HIV-2抗体、HTLV-I抗体及び梅毒血清学的検査を行い、レシピエントへの感染の危険性がないことを確認すること。また、CMV、ヘルペス血清学的検査を行うことが望ましい。
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8.5.3 本剤の使用に際しては、血液学的検査値が正常であることを確認し、臨床所見を観察しながら投与するとともに、本剤投与終了後においても安全性の確認を十分に行うこと。
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8.5.4 本剤の使用による骨痛、頭痛等の発現に対しては、非麻薬性鎮痛剤を投与するなどの適切な処置を行うこと。ただし、アフェレーシス施行により血小板減少等が現れることがあるので、アスピリン等の血小板凝集抑制作用を有する薬剤の使用には十分に注意すること。
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8.5.5 本剤投与終了後及びアフェレーシス後には、白血球減少、血小板減少がみられることがあるので、血液学的検査値の推移に留意し、高度な血小板減少がみられた際には、さらなるアフェレーシスは中止するとともに、アフェレーシスにより得られた自己血による血小板輸血を考慮すること。
- 〈造血幹細胞移植時の好中球数の増加促進、がん化学療法による好中球減少症〉
-
8.6 造血幹細胞移植症例のうち原疾患が骨髄性白血病の患者では本剤の使用に先立ち、採取細胞についてin vitro試験により、本剤刺激による白血病細胞の増加の有無を確認することが望ましい。また、定期的に血液検査及び骨髄検査を行うこと。
-
8.7 急性骨髄性白血病患者では、本剤の使用に先立ち、採取細胞についてin vitro試験により本剤刺激による白血病細胞の増加の有無を確認することが望ましい。また、定期的に血液検査及び骨髄検査を行うこと。
- 〈がん化学療法による好中球減少症〉
- 8.8 **海外観察研究において、がん化学療法（単独又は放射線療法との併用）とともに類薬のペグフィルグラスチム（遺伝子組換え）又はフィルグラスチム（遺伝子組換え）が使用された乳癌又は肺癌患者では骨髄異形成症候群又は急性骨髄性白血病のリスクが増加したとの報告がある1) 。本剤と骨髄異形成症候群又は急性骨髄性白血病の因果関係は明らかではないが、本剤の投与後は患者の状態を十分に観察すること。
- 〈骨髄異形成症候群に伴う好中球減少症〉
- 8.9 骨髄異形成症候群のうち、芽球増加を伴う病型例は骨髄性白血病への移行の危険性が知られていることから、本剤の使用に際しては採取細胞についてin vitroで芽球コロニーの増加が認められないことを確認することが望ましい。
- 〈ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症の治療に支障を来す好中球減少症〉
- 8.10 顆粒球系前駆細胞が減少し、本剤に対する反応性が減弱する可能性があるため、投与期間中は観察を十分に行い、必要以上に好中球数が増加しないよう慎重に投与すること。なお、本剤投与によりHIVが増殖する可能性は否定できないので原疾患に対する観察を十分に行うこと。
- 〈再生不良性貧血に伴う好中球減少症、先天性好中球減少症〉
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8.11 自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施した後、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施すること。また、溶解時や投与する際の操作方法を指導すること。適用後、本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な場合には、直ちに連絡するよう注意を与えること。
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8.12 本剤を自己投与させる場合、使用済みの注射針あるいは注射器を再使用しないように患者に注意を促し、安全な廃棄方法について指導を徹底すること。すべての器具の安全な廃棄方法に関する指導を行うと同時に、使用済みの注射針及び注射器を廃棄する容器を提供することが望ましい。
- 〈再発又は難治性の急性骨髄性白血病に対する抗悪性腫瘍剤との併用療法〉
-
8.13 芽球の増加を促進させることがあるので、定期的に血液検査及び骨髄検査を行い、芽球の増加が認められた場合には本剤の投与を中止すること。
-
8.14 本剤を使用する際には、関連文献（「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議 公知申請への該当性に係る報告書：フィルグラスチム（遺伝子組換え）及びレノグラスチム（遺伝子組換え）（再発又は難治性の急性骨髄性白血病に対する抗悪性腫瘍剤との併用療法）」2) 等）を熟読すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1 薬剤過敏症の既往歴のある患者
,
-
9.1.2 アレルギー素因のある患者
-
9.1.3 心肺機能に高度な障害のある患者
有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1 高度な腎機能障害患者
有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1 高度な肝機能障害患者
有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
9.7 小児等
- 〈造血幹細胞の末梢血中への動員、造血幹細胞移植時の好中球数の増加促進、骨髄異形成症候群に伴う好中球減少症、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症の治療に支障を来す好中球減少症、免疫抑制療法（腎移植）に伴う好中球減少症〉
小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
本剤の投与に際しては、好中球数（白血球数）の測定を頻回に行い、過剰の増加（目安として好中球数5,000/mm3以上）を避けるよう必要により投与期間を適宜調節するなど、慎重に行うこと。一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い。
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| Al-P上昇 | 頻度不明 | — |
| ALT上昇 | 頻度不明 | — |
| AST上昇 | 頻度不明 | — |
| CRPの上昇 | 頻度不明 | — |
| LDH上昇 | 頻度不明 | — |
| γ-GTP上昇 | 頻度不明 | — |
| そう痒感 | 頻度不明 | — |
| ビリルビン上昇 | 頻度不明 | — |
| 下痢 | 頻度不明 | — |
| 低酸素血症 | 頻度不明 | — |
| 倦怠感 | 頻度不明 | — |
| 動悸 | 頻度不明 | — |
| 呼吸困難 | 頻度不明 | — |
| 嘔気・嘔吐 | 頻度不明 | — |
| 四肢痛 | 頻度不明 | — |
| 好中球浸潤・有痛性紅斑・発熱を伴う皮膚障害（Sweet症候群等） | 頻度不明 | — |
| 尿酸上昇 | 頻度不明 | — |
| 浮腫 | 頻度不明 | — |
| 発熱 | 頻度不明 | — |
| 皮疹・発疹 | 頻度不明 | — |
| 筋肉痛 | 頻度不明 | — |
| 糸球体腎炎 | 頻度不明 | — |
| 肝機能異常 | 頻度不明 | — |
| 肺水腫 | 頻度不明 | — |
| 背部痛 | 頻度不明 | — |
| 胸水 | 頻度不明 | — |
| 胸痛 | 頻度不明 | — |
| 腹痛注4) | 頻度不明 | — |
| 蕁麻疹 | 頻度不明 | — |
| 血小板減少 | 頻度不明 | — |
| 関節痛 | 頻度不明 | — |
| 頭痛 | 頻度不明 | — |
| 食欲不振 | 頻度不明 | — |
| 骨痛 | 頻度不明 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
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18.1.1 ヒト由来の顆粒球コロニー形成刺激因子（G-CSF）と基本的に差異のない構造を有する糖蛋白質の造血因子30),31) で、骨髄中の顆粒球系前駆細胞に働き、好中球への分化と増殖を促すと考えられている32) 。
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18.1.2 マウスの骨髄細胞を本剤存在下で培養し、コロニー形成能を測定した結果、顆粒球・マクロファージコロニー形成細胞（CFU-GM）に作用したが、赤血球系（BFU-E、CFU-E）、巨核球系（CFU-Meg）にはコロニー形成能は認められなかった33) （in vitro）。
18.2 薬理作用
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18.2.1 正常マウス及び抗癌剤投与マウスのどちらにおいても、末梢血中に造血幹細胞及び前駆細胞を動員し、その数を増加させた34) 。
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18.2.2 各種好中球減少モデル動物（抗癌剤投与マウス35),36) 、骨髄移植マウス37) 等）において好中球回復促進効果が認められた。
-
18.2.3 抗癌剤投与による好中球数減少モデル動物（マウス）において減弱した感染抵抗性を正常レベルにまで回復させる38) のみならず、抗生物質の治療効果を増強させた39) 。 感染防御能に対する作用（マウス）を表1にまた、抗生物質との併用効果（マウス）を表2に示す。
| CPA mg/kg i.p. | 本剤 μg/kg s.c. | 接種量（cfu/マウス） | |||
|---|---|---|---|---|---|
| 104 | 105 | 106 | 107 | ||
| 0 | 0 | 5/5 | 5/5 | 5/5 | 0/5 |
| 200 | 0 | 3/5 | 0/5 | NT | NT |
| 200 | 1 | 5/5 | 2/5 | NT | NT |
| 200 | 10 | 5/5 | 4/5 | 1/5 | NT |
| 200 | 100 | 5/5 | 5/5 | 2/5 | NT |
| CPA mg/kg i.p. | 本剤 μg/kg s.c. | AMPH-B mg/kg i.v. | 接種量 cfu/マウス | 接種後の日数 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 2 | 3 | ||||
| 200 | 0 | 0 | 5.1×106 | 0/8 | 0/8 | 0/8 |
| 200 | 0 | 0.5 | 5.1×106 | 10/10 | 9/10 | 0/10 |
| 200 | 100 | 0.5 | 5.1×106 | 10/10 | 10/10 | 10/10 |
| CPA：シクロホスファミド AMPH-B：アムホテリシンB | ||||||
-
18.2.4 骨髄性白血病モデル動物（マウス）において抗癌剤投与により惹起された好中球数減少状態を改善するとともに好中球数の減少期間を短縮させた40) 。
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18.2.5 ヒト末梢血単核球を用いた混合リンパ球反応において、臓器移植時に用いられる免疫抑制療法剤の効果に対して影響を及ぼさなかった41) （in vitro）。また、宿主対移植片反応において、免疫抑制療法剤の効果に対して影響を及ぼさなかった41) （in vivo）。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1 単回投与
健康成人男子に本剤を静脈内（レノグラスチムとして1、10、20、40μg/body）注5) 及び皮下（レノグラスチムとして10、20、40μg/body）注5) に単回投与し、血清中濃度を測定したところ、皮下投与では、投与4～6時間後まで上昇し以後穏やかな減少を示したが、静脈内投与では、投与後速やかに消失し4～8時間後には同一用量の皮下投与群の値以下となり、投与24時間後にはほとんど検出されなくなった3) 。
薬物動態パラメータを下記に示す。
| 投与経路 | 用量 μg/body注5) | 例数 | t1/2 h | AUC0～72h pg・h/mL | Cmax pg/mL |
|---|---|---|---|---|---|
| 静脈内 | 1 | 4 | 0.43±0.03 | 476±236 | ―― |
| 10 | 3 | 0.53±0.04 | 2436±321 | ―― | |
| 20 | 4 | 1.02±0.07 | 9088±484 | ―― | |
| 40 | 3 | 1.00±0.05 | 23325±811 | ―― | |
| 皮下 | 10 | 4 | 5.44±1.89 | 824±293 | 89.9±19.7 |
| 20 | 4 | 4.49±0.81 | 1802±610注6) | 151.9±36.9 | |
| 40 | 4 | 4.39±0.42 | 6085±890注6) | 478.0±66.1 | |
- 16.1.2 反復投与
健康成人男子各4例に本剤をレノグラスチムとして20μg/body注5) を連日5日間静脈内及び皮下投与したとき、いずれの投与経路においても第1日目と第5日目の血清中濃度はほぼ同様な消失パターンを示し、蓄積性を示唆する所見は得られなかった3) 。
16.5 排泄
健康成人男子に本剤を静脈内（レノグラスチムとして1、10、20、40μg/body）注5) 及び皮下（レノグラスチムとして10、20、40μg/body）注5) に単回投与したとき、また両経路に反復投与（レノグラスチムとして20μg/body）注5) したとき、いずれの用法、用量においても尿中濃度は検出限界以下であった3) 。
注5)本剤の承認された1日用量は2μg/kg～10μg/kgである。
注6)AUC0～96h