18.1 作用機序

ベムラフェニブは、BRAF V600変異（V600E、V600D、V600R、V600K、V600G、V600M）を含む活性化変異型のBRAFキナーゼ活性を阻害することにより21)、BRAF活性化によるMEK及びERKのリン酸化を阻害し、BRAF V600変異を有する腫瘍の増殖を抑制すると考えられる22)。

18.2 抗腫瘍効果

ベムラフェニブは、in vitroにおいて、BRAF V600E変異を有するヒト悪性黒色腫由来Colo829及びA375細胞株並びにBRAF V600D変異を有するヒト悪性黒色腫由来WM2664細胞株に対して増殖抑制作用を示した。また、BRAF V600E変異を有するヒト悪性黒色腫由来細胞株（LOX、Colo829及びA375）を皮下移植したヌードマウスにおいて、ベムラフェニブ投与による腫瘍増殖抑制作用が示された22)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1 単回及び反復投与

悪性黒色腫患者9例を対象にベムラフェニブとして960mgを単回経口投与したときの血漿中ベムラフェニブ濃度の推移を以下の図に示した。 また、引き続き15日目までベムラフェニブとして1回960mgを1日2回反復経口投与した7例の血漿中ベムラフェニブ濃度推移図を示すと共に、薬物動態パラメータを単回投与時（1日目）の結果と併せて表に示した。 単回投与時（1日目）と反復投与時（15日目）のAUC、Cmaxから算出した蓄積係数は、それぞれ20.5、16.5を示した3)。

1日目の血漿中ベムラフェニブ濃度推移（平均値±標準偏差）15日目の血漿中ベムラフェニブ濃度推移（平均値±標準偏差）

悪性黒色腫患者52例を対象にベムラフェニブとして240、480、720注）又は960mgを単回経口投与し、その後15日目まで、1日2回反復経口投与したところ、投与15日目までに多くの症例が定常状態に達していた。単回投与時、反復投与時ともに240mg注）から960mgの範囲で線形性が認められた4)（外国人データ）。 注）承認された用法及び用量は、通常1回 960mgを1日2回経口投与である。

16.2 吸収

1. 16.2.1 食事の影響

悪性黒色腫患者16例を対象にベムラフェニブとして960mgを単回経口投与したとき、食後（高脂肪・高カロリー食）投与では絶食時投与と比較して、Cmaxが2.5倍、AUCinfが4.6倍に増加し、Tmaxの中央値は4時間から7.5時間に延長した5)（外国人データ）。

2. 16.2.2 絶対的バイオアベイラビリティ

悪性腫瘍患者4例を対象にベムラフェニブの絶対的バイオアベイラビリティを検討したところ、57.8%（幾何平均値）であった6)（外国人データ）。

16.3 分布

1. 16.3.1 蛋白結合率

ベムラフェニブは、血清アルブミン及びα1-酸性糖蛋白と結合し、蛋白結合率はいずれも99%以上であった7)（in vitro）。

2. 16.3.2 分布容積

母集団薬物動態解析によると、悪性黒色腫患者のみかけの分布容積は、90.9L（個体間変動64.8%）であった8)（外国人データ）。

16.4 代謝

悪性黒色腫患者7例を対象にベムラフェニブとして1回960mgを1日2回14日間連日反復投与し、15日目に14C-ベムラフェニブ960mgを単回経口投与したところ、血漿中放射能の95%がベムラフェニブ、代謝物は5%未満であった9)（外国人データ）。 ヒト肝ミクロソームでは、ベムラフェニブは主にCYP3A4で代謝された10)（in vitro）。

16.5 排泄

悪性黒色腫患者7例を対象にベムラフェニブとして1回960mgを1日2回14日間連日反復投与し、15日目に14C-ベムラフェニブ960mgを単回経口投与したところ、放射能の94%が糞中に排泄され、尿中に排泄されたのは1%未満であった9)（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1 腎機能障害

悪性黒色腫患者458例を対象に母集団薬物動態解析を実施し、腎機能に関連するクレアチニンクリアランスで共変量探索を実施した結果、クレアチニンクリアランスは共変量として組み込まれなかった8)（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害

悪性黒色腫患者458例を対象に母集団薬物動態解析を実施し、肝機能に関連するALT、Al-P、AST、総ビリルビン、肝転移の有無で共変量探索を実施した結果、これらの変数は共変量として組み込まれなかった8)（外国人データ）。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1 カフェイン、デキストロメトルファン、ミダゾラム、オメプラゾール、S-ワルファリン

悪性黒色腫患者20例を対象に5種のCYP分子種（CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4、CYP2C19、CYP2C9）の基質となるカクテル薬剤を用いて、本剤が各CYP分子種の基質となる薬剤の薬物動態に与える影響を検討した結果を表に示す11)（外国人データ）。

2. 16.7.2 リファンピシン

悪性腫瘍患者23例を対象にCYP3A4を誘導するリファンピシンを用いて、CYP3A4の誘導剤がベムラフェニブの薬物動態に与える影響を検討した結果を表に示す12)（外国人データ）。

3. 16.7.3 イトラコナゾール

悪性腫瘍患者8例を対象にCYP3A4を阻害するイトラコナゾールを用いて、CYP3A4の阻害剤がベムラフェニブの薬物動態に与える影響を検討した結果を表に示す13)（外国人データ）。

4. 16.7.4 チザニジン

悪性腫瘍患者16例を対象にCYP1A2の基質であるチザニジンを用いて、本剤がCYP1A2の基質となる薬剤の薬物動態に与える影響を検討した結果を表に示す14)（外国人データ）。

5. 16.7.5 ジゴキシン

悪性腫瘍患者29例を対象にP-gpの基質であるジゴキシンを用いて、本剤がP-gpの基質となる薬剤の薬物動態に与える影響を検討した結果を表に示す15)（外国人データ）。

6. 16.7.6 その他

In vitro試験において、ベムラフェニブはP-gp及びBCRPの基質であること、並びにCYP2C8、P-gp、BCRP及び胆汁酸排泄ポンプ（BSEP）を阻害することが示されている16),17)。,