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CD20陽性の濾胞性リンパ腫
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CD20陽性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）
【警告】
本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分に対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して、十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与すること。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
- 〈CD20陽性の濾胞性リンパ腫〉
通常、成人には、オビヌツズマブ（遺伝子組換え）として1日1回1000mgを点滴静注する。導入療法は、以下のサイクル期間及び投与サイクル数とし、1サイクル目は1、8、15日目、2サイクル目以降は1日目に投与する。維持療法では、単独投与により2カ月に1回、最長2年間、投与を繰り返す。
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○シクロホスファミド水和物、ドキソルビシン塩酸塩、ビンクリスチン硫酸塩及びプレドニゾロン又はメチルプレドニゾロン併用の場合 3週間を1サイクルとし、8サイクル ○シクロホスファミド水和物、ビンクリスチン硫酸塩及びプレドニゾロン又はメチルプレドニゾロン併用の場合 3週間を1サイクルとし、8サイクル ○ベンダムスチン塩酸塩併用の場合 4週間を1サイクルとし、6サイクル
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〈CD20陽性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）〉
アカラブルチニブとの併用において、通常、成人には、オビヌツズマブ（遺伝子組換え）として、アカラブルチニブとの併用での1サイクル目の1日目に100mg、2日目に900mg、8日目及び15日目に1000mg、2サイクル目以降は1日目に1000mgを点滴静注する。28日間を1サイクルとし、最大で6サイクル投与を繰り返す。
使用上の注意
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8.1 B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎があらわれることがあるので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス感染の有無を確認し、本剤投与前に適切な処置を行うこと。
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8.2 好中球減少、発熱性好中球減少、白血球減少があらわれることがあるので、本剤の治療開始前、治療期間中及び治療終了後は定期的に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。また、本剤の投与にあたっては、G-CSF製剤の適切な使用に関しても考慮すること。
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8.3 血小板減少があらわれることがあるので、患者の状態を注意深く観察し、また頻回に血液検査を行うこと。
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8.4 腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。
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8.5 間質性肺疾患があらわれることがあるので、咳嗽、呼吸困難、発熱等の臨床症状を十分に観察すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1 感染症を合併している又は再発性感染症の既往歴を有する患者
免疫抑制作用により感染症を悪化させる又は再発させるおそれがある。
- 9.1.2 肝炎ウイルスの感染又は既往を有する患者
本剤の治療期間中及び治療終了後は、継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）において、B型肝炎ウイルスの再活性化により肝炎があらわれるおそれがある。
- 9.1.3 心機能障害のある患者又はその既往歴のある患者
投与中又は投与後に不整脈、狭心症等を悪化又は再発させるおそれがある。
- 9.1.4 肺機能障害のある患者又はその既往歴のある患者
投与中又は投与直後に気管支攣縮や低酸素症を伴う急性の呼吸器障害があらわれ、肺機能を悪化させるおそれがある。
- 9.1.5 重篤な骨髄機能低下のある患者
好中球減少及び血小板減少を増悪させ重篤化させるおそれがある。
- 9.1.6 腫瘍量の多い患者
Infusion reactionがあらわれ、重篤化させるおそれがある。
9.4 生殖能を有する者
妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後一定期間は、適切な避妊を行うよう指導すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物試験（カニクイザル）において、出生児でBリンパ球数の枯渇が認められている。また、ヒトIgGは胎盤関門を通過することが知られている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物試験（カニクイザル）において、乳汁への移行が報告されている。ヒトでの乳汁移行を検討したデータはない。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。臨床試験において、高齢者に重篤な副作用の発現率が高い傾向が認められている。
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| ALT上昇 | 頻度不明 | — |
| AST上昇 | 頻度不明 | — |
| うつ病 | 頻度不明 | — |
| そう痒症 | 頻度不明 | — |
| リンパ球数減少 | 頻度不明 | — |
| リンパ節痛 | 頻度不明 | — |
| 下痢 | 頻度不明 | — |
| 不眠症 | 頻度不明 | — |
| 低γグロブリン血症 | 頻度不明 | — |
| 低カリウム血症 | 頻度不明 | — |
| 低血圧 | 頻度不明 | — |
| 低酸素症 | 頻度不明 | — |
| 体重減少 | 頻度不明 | — |
| 便秘 | 頻度不明 | — |
| 倦怠感 | 頻度不明 | — |
| 動悸 | 頻度不明 | — |
| 口内乾燥 | 頻度不明 | — |
| 口内炎 | 頻度不明 | — |
| 口腔内潰瘍 | 頻度不明 | — |
| 口腔咽頭痛 | 頻度不明 | — |
| 味覚異常 | 頻度不明 | — |
| 味覚障害 | 頻度不明 | — |
| 呼吸困難 | 頻度不明 | — |
| 咳嗽 | 頻度不明 | — |
| 咽頭異常感覚 | 頻度不明 | — |
| 嗜眠 | 頻度不明 | — |
| 嘔吐 | 頻度不明 | — |
| 四肢痛 | 頻度不明 | — |
| 多汗症 | 頻度不明 | — |
| 大腸炎 | 頻度不明 | — |
| 寝汗 | 頻度不明 | — |
| 尿失禁 | 頻度不明 | — |
| 帯状疱疹 | 頻度不明 | — |
| 徐脈 | 頻度不明 | — |
| 悪寒 | 頻度不明 | — |
| 悪心（37.5%） | 頻度不明 | — |
| 挫傷 | 頻度不明 | — |
| 排尿困難 | 頻度不明 | — |
| 末梢性ニューロパチー | 頻度不明 | — |
| 歯周炎 | 頻度不明 | — |
| 注射部位疼痛 | 頻度不明 | — |
| 浮動性めまい | 頻度不明 | — |
| 浮腫 | 頻度不明 | — |
| 消化不良 | 頻度不明 | — |
| 湿疹 | 頻度不明 | — |
| 潮紅 | 頻度不明 | — |
| 点状出血 | 頻度不明 | — |
| 無力症 | 頻度不明 | — |
| 疲労（24.3%） | 頻度不明 | — |
| 疼痛 | 頻度不明 | — |
| 痔核 | 頻度不明 | — |
| 発熱 | 頻度不明 | — |
| 発疹 | 頻度不明 | — |
| 皮膚乾燥 | 頻度不明 | — |
| 皮膚炎 | 頻度不明 | — |
| 眼充血 | 頻度不明 | — |
| 筋痙縮 | 頻度不明 | — |
| 筋肉痛 | 頻度不明 | — |
| 粘膜の炎症 | 頻度不明 | — |
| 糖尿病 | 頻度不明 | — |
| 紅斑 | 頻度不明 | — |
| 結膜炎 | 頻度不明 | — |
| 胃腸炎 | 頻度不明 | — |
| 背部痛 | 頻度不明 | — |
| 胸痛 | 頻度不明 | — |
| 胸部不快感 | 頻度不明 | — |
| 脱毛症 | 頻度不明 | — |
| 腫脹 | 頻度不明 | — |
| 腹痛 | 頻度不明 | — |
| 蕁麻疹 | 頻度不明 | — |
| 血中クレアチニン増加 | 頻度不明 | — |
| 血中尿酸増加 | 頻度不明 | — |
| 血栓性静脈炎 | 頻度不明 | — |
| 貧血 | 頻度不明 | — |
| 錯感覚 | 頻度不明 | — |
| 関節痛 | 頻度不明 | — |
| 静脈炎 | 頻度不明 | — |
| 静脈障害 | 頻度不明 | — |
| 頭痛 | 頻度不明 | — |
| 頻尿 | 頻度不明 | — |
| 頻脈 | 頻度不明 | — |
| 食欲減退 | 頻度不明 | — |
| 骨痛 | 頻度不明 | — |
| 高血圧 | 頻度不明 | — |
| 鼻漏 | 頻度不明 | — |
| 鼻閉 | 頻度不明 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
本剤は、ヒト化抗CD20モノクローナル抗体であり、ヒトCD20に結合し、抗体依存性細胞傷害（ADCC）活性及び抗体依存性細胞貪食（ADCP）活性により、腫瘍の増殖を抑制すると考えられている9),10),11)。
18.2 抗腫瘍効果
本剤は、CD20陽性のヒト濾胞性リンパ腫由来RL細胞株を皮下移植した重症複合型免疫不全（SCID）マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した10)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1 単回投与時
CD20陽性のB細胞性非ホジキンリンパ腫患者に本剤200、400、800及び1200mg注1）を点滴静注したときの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。AUClast及びCmaxは200～1200mgの用量範囲で用量比例性を示した。全身クリアランス（CL）及び消失半減期（t1/2）は投与量によらず同程度の値を示した1)。
単回投与後の血清中濃度推移（平均値±標準偏差）
| 用量 （mg） | 例数 | AUClast （μg・day/mL） | Cmax （μg/mL） | CL （mL/day） | t1/2 （day） |
|---|---|---|---|---|---|
| 200 | 3 | 305±39.5 | 79.0±17.2 | 257±12.6 | 9.65±2.00 |
| 400 | 3 | 768±109 | 157±24.4 | 220±49.0 | 10.9±1.80 |
| 800 | 3 | 1470±297 | 358±37.2 | 347±82.4 | 6.11±0.617 |
| 1200 | 3 | 1970±624 | 415±81.7 | 248±155 | 14.5±8.87 |
| AUClast：投与後7日までのAUC （平均値±標準偏差） | |||||
注1）承認された最大用量は1000mgである。
- 16.1.2 反復投与時
未治療CD20陽性濾胞性リンパ腫患者に化学療法（CHOP又はベンダムスチン）併用下で本剤を、1サイクル3週間を最大8サイクル又は1サイクル4週間を最大6サイクルにわたって点滴静注したときの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった2)。なお、本剤はサイクル1の1日目及び8日目、以降は各サイクルの1日目に1000mgを点滴静注した注2）（外国人における成績）。
反復投与時の血清中濃度推移（平均値±標準偏差）
| 併用薬 | 時期 | 例 数 | AUClast （μg・day/mL） | Cmax （μg/mL） | CL （mL/day） | t1/2 （day） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| CHOP | サイクル1 の1日目 | 27 | 1310±380 | 324±82.7 | -* | -* |
| サイクル1 の8日目 | 31 | 3640±1640 | 406±128 | -* | -* | |
| サイクル8 | 28 | 20700±8300 | 638±223 | 126±33.6 | 37.2±11.6 | |
| ベンダム スチン | サイクル1 の1日目 | 32 | 1249±427 | 314±88.2 | -* | -* |
| サイクル1 の8日目 | 34 | 5750±2580 | 502±151 | -* | -* | |
| サイクル6 | 30 | 22700±12700 | 646±183 | 97.9±34.3 | 39.0±12.7 | |
| -* 算出せず （平均値±標準偏差） | ||||||
注2）CD20陽性の濾胞性リンパ腫の承認された用法及び用量は、導入療法では1サイクル目の1、8、15日目、2サイクル目以降の1日目、維持療法では2カ月に1回の1000mgの点滴静注である。