視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防
【警告】
- 1.1 感染症
本剤投与により、敗血症、肺炎等の重篤な感染症があらわれ、致命的な経過をたどるおそれがある。本剤はIL-6の作用を抑制し治療効果を得る薬剤である。IL-6は急性期反応（発熱、CRP増加等）を誘引するサイトカインであり、本剤投与によりこれらの反応が抑制され、感染症に伴う症状が抑制されることがある。そのため感染症の発見が遅れ、重篤化するおそれがあるので、本剤投与中は患者の状態を十分に観察し問診を行うこと。症状が軽微であり急性期反応が認められないときでも、白血球数、好中球数の変動に注意し、感染症が疑われる場合には、胸部X線、CT等の検査を実施し、適切な処置を行うこと。,,
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1.2 治療開始に際しては、重篤な感染症等の副作用があらわれることがあること及び本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含めて患者に十分説明し、理解したことを確認した上で、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ本剤を投与すること。
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1.3 本剤についての十分な知識と適応疾患の治療の知識・経験をもつ医師が使用すること。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1 重篤な感染症を合併している患者［感染症が悪化するおそれがある。］,,
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2.2 活動性結核の患者［症状を悪化させるおそれがある。］,
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2.3 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人及び小児には、サトラリズマブ（遺伝子組換え）として1回120mgを初回、2週後、4週後に皮下注射し、以降は4週間隔で皮下注射する。
使用上の注意
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8.1 本剤投与により、急性期反応（発熱、CRP増加等）、感染症状が抑制され、感染症発見が遅れる可能性があるため、急性期反応が認められないときでも、白血球数、好中球数を定期的に測定し、これらの変動及び喘鳴、咳嗽、咽頭痛等の症状から感染症が疑われる場合には、胸部X線、CT等の検査を実施し適切な処置を行うこと。また、感染症の自他覚症状に注意し、異常が見られる場合には、速やかに医療機関に相談するよう、患者を指導すること。,,,
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8.2 本剤投与に先立って結核に関する十分な問診（結核の既往歴、結核患者との濃厚接触歴等）及び胸部X線検査に加え、インターフェロン-γ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部CT検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。本剤投与中は、胸部X線検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核症の発現には十分に注意し、患者に対し、結核を疑う症状が発現した場合（持続する咳、発熱等）には、速やかに担当医師に相談するよう指導すること。,
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8.3 抗IL-6受容体抗体製剤においてB型肝炎ウイルスの再活性化が報告されているので、本剤投与に先立って、B型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること。
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8.4 本剤投与中は、生ワクチンの接種に起因する感染症発現の可能性を否定できないので、生ワクチンの接種は行わないこと。
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8.5 本薬は消失半減期が長く、投与中止後の本薬の血中からの消失は緩徐であり、その間IL-6シグナルの抑制効果が持続するため、感染症の発現等に注意すること。,,,
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8.6 アナフィラキシーショック、アナフィラキシーがあらわれるおそれがあるので、適切な薬物治療（アドレナリン、副腎皮質ステロイド薬、抗ヒスタミン薬等）や緊急処置を直ちに実施できるようにしておくこと。また、投与終了後も症状のないことを確認すること。
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8.7 総コレステロール値、トリグリセリド値、LDLコレステロール値の増加等の脂質検査値異常があらわれることがあるので、必要に応じて脂質検査を実施し、臨床上必要と認められた場合には、高脂血症治療薬の投与等の適切な処置を考慮すること。
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8.8 本剤の投与開始にあたっては、医療機関において、必ず医師によるか、医師の直接の監督のもとで投与を行うこと。自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施した後、本剤投与による危険性と対処法について患者又はその介護者が理解し、確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施すること。自己投与の適用後、感染症等の本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、直ちに自己投与を中止させ、医師の管理下で慎重に観察するなど適切な処置を行うこと。また、本剤投与後に副作用の発現が疑われる場合は、速やかに医療機関へ連絡するよう患者に指導を行うこと。使用済みの注射器を再使用しないように患者に注意を促し、すべての器具の安全な廃棄方法に関する指導の徹底を行うと同時に、使用済みの注射器を廃棄する容器を提供すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1 感染症（重篤な感染症を除く）を合併している患者又は感染症が疑われる患者
感染症を合併している場合は感染症の治療を優先すること。,,
- 9.1.2 B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）
最新のB型肝炎治療ガイドラインを参考に肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。
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9.1.3 結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部X線上結核治癒所見のある患者）又は結核感染が疑われる患者
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(1) 結核の既感染者では、結核を活動化させる可能性が否定できない。,
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(2) 結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。以下のいずれかの患者には、原則として本剤の投与開始前に適切に抗結核薬を投与すること。,
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胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者
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結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者
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インターフェロン-γ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者
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結核患者との濃厚接触歴を有する患者
- 9.1.4 易感染性の状態にある患者
投与を避けることが望ましい。なお、リンパ球数減少が遷延化した場合（目安として500/μL）は、投与を開始しないこと。日和見感染を含む感染症を誘発するおそれがある。
- 9.1.5 白血球減少、好中球減少、血小板減少のある患者
白血球減少、好中球減少、血小板減少が更に悪化するおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
トランスアミナーゼ値増加に注意するなど観察を十分に行うこと。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（カニクイザル）で本薬は胎盤関門を通過することが示されている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本薬のヒト乳汁への移行は不明である。一般にIgGは乳汁中に移行することが知られており、非臨床試験においても本薬は乳汁中へ移行することが確認されている。
9.7 小児等
低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は12歳未満の小児を対象とした臨床試験は実施していない。,,
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| ALT増加 | 頻度不明 | — |
| コレステロール増加 | 頻度不明 | — |
| ビリルビン増加 | 頻度不明 | — |
| フィブリノゲン減少 | 頻度不明 | — |
| リンパ球数減少 | 5%以上 | — |
| 上気道感染 | 頻度不明 | — |
| 下痢 | 頻度不明 | — |
| 副鼻腔炎 | 頻度不明 | — |
| 帯状疱疹 | 頻度不明 | — |
| 注射に伴う反応（発疹 | 5%以上 | — |
| 発赤 | 5%以上 | — |
| 脂質異常症 | 頻度不明 | — |
| 貧血 | 頻度不明 | — |
| 頭痛等）（11.7%） | 5%以上 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
サトラリズマブはヒトIL-6レセプターに対しpH依存的な結合親和性を示すヒト化モノクローナル抗体である。サトラリズマブはin vitroにおいて、膜結合型及び可溶性IL-6レセプターに結合してそれらを介したIL-6の生物活性の発現を抑制した14),15),16)。また、サトラリズマブはカニクイザルに投与されたサルIL-6の活性発現を抑制した17)。
18.2 プラズマブラストのイムノグロブリンG1産生に対する抑制作用
サトラリズマブはin vitroにおいて、健康成人末梢血から分離されたプラズマブラストの、IL-6によるイムノグロブリンG1産生を抑制した18)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1 単回投与
日本人健康成人を対象にサトラリズマブ30、60、120、240mg注1）を腹部に単回皮下投与した際の薬物動態パラメータを表1に、血清中サトラリズマブ濃度推移を図1に示す。Cmax及びAUCは投与量比を上回って上昇した4)。
| 投与量 ［N=例数］ | AUCinf （μg•day/mL） | AUClast （μg•day/mL） | Cmax （μg/mL） | Tmax （day） | t1/2 （day） |
|---|---|---|---|---|---|
| 30mg ［N=6］ | 20.2 （算出せず） ［1］ | 16.1 （34.5） ［6］ | 1.94 （22.2） ［6］ | 5.50 （3.33-7.02） ［6］ | 3.81 （算出せず） ［1］ |
| 60mg ［N=6］ | 105 （46.3） ［4］ | 81.3 （55.6） ［6］ | 6.33 （44.3） ［6］ | 4.00 （3.33-7.02） ［6］ | 5.26 （32.1） ［4］ |
| 120mg ［N=12］ | 311 （23.9） ［12］ | 307 （24.3） ［12］ | 15.3 （17.7） ［12］ | 6.99 （3.33-7.03） ［12］ | 4.56 （32.7） ［12］ |
| 240mg ［N=12］ | 987 （24.7） ［12］ | 973 （23.9） ［12］ | 33.7 （22.1） ［12］ | 5.50 （3.00-14.0） ［12］ | 6.58 （42.2） ［12］ |
| Tmax：中央値（範囲）、Tmax以外：平均値（変動係数、%）、［ ］: パラメータ算出例数 | |||||
注1）承認された用法及び用量は、「1回120mgを初回、2週後、4週後に皮下注射し、以降は4週間隔で皮下注射する。」である。
図1 サトラリズマブを単回皮下投与した際の血清中サトラリズマブ濃度推移
- 16.1.2 反復投与
日本人関節リウマチ患者注2）を対象とした国内第I相試験において、サトラリズマブ120mgを0週、2週後、4週後に皮下投与し、以降4週間隔で30、60、120mg注1）を16週後まで反復皮下投与した際の血清中サトラリズマブ濃度推移は図2のとおりであり、120mg群では初回投与後4～8週間で定常状態に達し、32週目（投与終了から16週後）までにほぼ全被験者で血清中サトラリズマブ濃度は定量下限（0.2μg/mL）未満となった5)。
図2 サトラリズマブを関節リウマチ患者注2）に反復皮下投与した際の血清中サトラリズマブ濃度推移
定量下限未満のサンプルは定量下限の1/2で集計 注2）承認された効能又は効果は「視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防」である。
また、視神経脊髄炎スペクトラム障害患者を対象とした国際共同第Ⅲ相試験において、サトラリズマブ120mgを0週、2週後、4週後に皮下投与し、以降4週間隔で皮下投与した際の、8週後のCminは21.2±9.05μg/mL（平均値±標準偏差）であった6)（日本人及び外国人データ）。
- 16.1.3 母集団薬物動態解析
健康成人及び視神経脊髄炎スペクトラム障害患者から得られた血清中サトラリズマブ濃度を用いて母集団薬物動態解析を行った結果、クリアランス（CL）に対して病態、体重、製剤、抗サトラリズマブ抗体の有無、中央及び末梢コンパートメント分布容積（Vc及びVp）並びにコンパートメント間クリアランス（Q）に対して体重、バイオアベイラビリティに対して抗サトラリズマブ抗体の有無が統計学的に有意な共変量であった。視神経脊髄炎スペクトラム障害患者に、サトラリズマブ120mgを0週、2週後、4週後に皮下投与し、以降4週間隔で皮下投与したときの、シミュレーションに基づく定常状態（52週時点）におけるCmax及び1投与間隔におけるAUC（AUC0-28d）は表2のとおりであった7)。
| 集団 | 例数 | Cmax （μg/mL） | AUC0-28d （μg•day/mL） |
|---|---|---|---|
| 全体集団 | 154 | 31.5 （14.9） | 737 （386） |
| 体重群Q1 （39.4–57.3kg） | 52 | 44.4 （11.5） | 1060 （316） |
| 体重群Q2 （>57.3–75.0kg） | 52 | 32.2 （10.2） | 756 （275） |
| 体重群Q3 （>75.0–151.0kg） | 50 | 17.4 （8.19） | 380 （206） |
| 平均値（標準偏差） | |||
16.2 吸収
日本人健康成人を対象にサトラリズマブ60mg及び120mg注1）を投与した際の、静脈内投与に対する皮下投与時のバイオアベイラビリティは63.6%（90%信頼区間：42.5%、95.3%）及び69.4%（90%信頼区間：56.4%、85.4%）であった8)。
16.8 その他
- 16.8.1 薬力学
日本人関節リウマチ患者注2）を対象にサトラリズマブ120mgを0週、2週後、4週後に皮下投与し、以降4週間隔で30、60、120mg注1）を16週後まで反復皮下投与した際の血清中可溶性IL-6レセプター濃度推移、血清中 IL-6濃度推移、血清中CRP濃度推移は、それぞれ図3、図4及び図5のとおりであった9)。
図3 サトラリズマブを関節リウマチ患者注2）に反復皮下投与した際の血清中可溶性IL-6レセプター濃度推移図4 サトラリズマブを関節リウマチ患者注2）に反復皮下投与した際の血清中IL-6濃度推移図5 サトラリズマブを関節リウマチ患者注2）に反復皮下投与した際の血清中CRP濃度推移