貯血量が800mL以上で1週間以上の貯血期間を予定する手術施行患者の自己血貯血
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
本剤又は他のエリスロポエチン製剤・ダルベポエチン アルファ製剤に過敏症の患者
効能・効果
用法・用量
通常、ヘモグロビン濃度が13g/dL未満の患者には初回採血1週間前から、ヘモグロビン濃度が13～14g/dLの患者には初回採血後より、成人にはエポエチン ベータ（遺伝子組換え）として1回24000国際単位を最終採血まで週1回皮下投与する。初回採血は、予定貯血量が800mLの場合は手術2週間前、1200mLの場合は手術3週間前を目安とする。なお、患者のヘモグロビン濃度や予定貯血量等に応じて投与回数や投与期間を適宜増減する。
使用上の注意
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8.1 本剤使用時の注意
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8.1.1 本剤投与中はヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値を定期的に観察し、過度の上昇（原則としてヘモグロビン濃度で14g/dL以上、ヘマトクリット値で42%以上を目安とする）が起こらないように注意すること。このような症状があらわれた場合には、休薬あるいは採血等適切な処置を施すこと。
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8.1.2 ショック等の反応を予測するため十分な問診をすること。なお、投与開始時あるいは休薬後の初回投与時には、本剤の少量で皮内反応あるいはプリック試験を行い、異常反応の発現しないことを確認後、全量を投与することが望ましい。 ,,
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8.1.3 本剤の効果発現には鉄の存在が重要であり、鉄欠乏時には鉄剤の投与を行うこと。
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8.2 貯血式自己血輸血に伴う一般的注意
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8.2.1 術前貯血式自己血輸血の対象は、その施設の従来の経験あるいは記録等より輸血を施行することが確実と予想される患者に限ること。
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8.2.2 採血に先立って患者に貯血式自己血輸血について十分説明するとともに、その趣旨と採血血液の不使用の際の処分等につき患者の同意を得ること。
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8.2.3 自己血採血は、ヘモグロビン濃度が11g/dL（ヘマトクリット値33%）未満では施行しないことが望ましい。
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8.2.4 採血は1週間前後の間隔をもって行い、採血量は1回400mLを上限とし、患者の年齢、体重、採血時の血液検査所見及び血圧、脈拍数等を考慮して決定すること。
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8.2.5 自己血採血時には採血を行う皮膚部位をポビドンヨード液等で十分に消毒し、無菌性を保つこと。
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8.2.6 最終採血は血漿蛋白量の回復期間を考慮し手術前3日以内は避けることが望ましい。
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8.2.7 「塩化ビニル樹脂製血液セット基準等について（平成11年3月30日医薬発第399号厚生省医薬安全局長通知）」の規格に適合し、「生物学的製剤基準：人全血液」に規定された所定量の血液保存液（CPD液等）を注入した採血セット等を用いて採血し、閉鎖回路を無菌的に保ちながら保存すること。
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8.2.8 血液保存容器には自己血であることを明記するとともに、氏名、採血年月日、ABO式血液型の別等を表示しておくこと。
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8.2.9 採血後の保存血液は温度記録計の設置されている保冷庫（血液保存庫）中で4～6℃で保管し、血液の返血は保存血液の有効期限内に行うこと。
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8.2.10 保存血液の返血は、患者本人の血液であることを十分確認してから施行すること。また、外観上異常を認めた場合は使用しないこと。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1 心筋梗塞、肺梗塞、脳梗塞等の患者、又はそれらの既往歴を有し血栓塞栓症を起こすおそれのある患者
本剤投与により血液粘稠度が上昇するとの報告があり、血栓塞栓症を増悪あるいは誘発するおそれがある。また、自己血貯血に使用する場合には、術後は一般に血液凝固能が亢進するおそれがある。
- 9.1.2 高血圧症の患者
本剤投与により血圧上昇を認める場合があり、高血圧性脳症があらわれるおそれがある。
- 9.1.3 薬物過敏症の既往歴のある患者
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- 9.1.4 アレルギー素因のある患者
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9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトでの乳汁移行に関するデータはない。
9.7 小児等
低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
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9.8.1 本剤投与に際しては特に循環系機能のモニターを頻回に行い、循環器異常、脳血管異常等に注意すること。一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い。
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9.8.2 本剤の投与に際してはヘモグロビン濃度を頻回に測定して投与回数、投与期間及び投与量等を適宜調節すること。一般に高齢者では造血機能の低下が推定される。
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| クレアチニンの上昇等） | 頻度不明 | — |
| ざ瘡 | 頻度不明 | — |
| そう痒感 | 頻度不明 | — |
| めまい | 頻度不明 | — |
| 下痢 | 頻度不明 | — |
| 不眠 | 頻度不明 | — |
| 体熱感・ほてり感 | 頻度不明 | — |
| 全身倦怠感 | 頻度不明 | — |
| 動悸 | 頻度不明 | — |
| 口内苦味感 | 頻度不明 | — |
| 嘔吐 | 頻度不明 | — |
| 嘔気 | 頻度不明 | — |
| 好酸球増多 | 頻度不明 | — |
| 発汗 | 頻度不明 | — |
| 発熱 | 頻度不明 | — |
| 白血球増多 | 頻度不明 | — |
| 皮疹 | 頻度不明 | — |
| 眼底出血（網膜動脈血栓症 | 頻度不明 | — |
| 筋肉痛 | 頻度不明 | — |
| 網膜静脈血栓症等） | 頻度不明 | — |
| 腎機能障害の増悪（BUN | 頻度不明 | — |
| 腹痛 | 頻度不明 | — |
| 血中フィブリノゲン増加 | 頻度不明 | — |
| 血圧上昇 | 頻度不明 | — |
| 血小板増多 | 頻度不明 | — |
| 血清カリウムの上昇 | 頻度不明 | — |
| 関節痛 | 頻度不明 | — |
| 頭痛・頭重感 | 頻度不明 | — |
| 食欲不振 | 頻度不明 | — |
| 鼻出血 | 頻度不明 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
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18.1.1 ヒト由来の天然エリスロポエチンと基本的に差異のない構造を有する糖蛋白質性の造血因子で、骨髄中の赤芽球系前駆細胞に働き、赤血球への分化と増殖を促すと考えられている。
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18.1.2 マウスの骨髄細胞を本剤存在下で培養し、コロニー形成能を測定した結果、赤芽球コロニー形成細胞（CFU-E）をはじめとして赤芽球バースト形成細胞（BFU-E）、巨核球系前駆細胞（CFU-Meg）にも作用したが、顆粒球マクロファージ系前駆細胞（CFU-GM）には全く作用しなかった13)（in vitro）。
18.2 赤血球増加作用
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18.2.1 正常ラット、マウスにおいて網状赤血球数、ヘモグロビン濃度、ヘマトクリット値、赤血球数の用量依存的な増加が認められた13),14)。
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18.2.2 各種腎性貧血モデル動物（5/6腎摘ラット、慢性腎炎ラット、腎不全イヌ）において赤血球増加による貧血改善効果が認められた15),16),17)。
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18.2.3 本剤とヒト尿由来エリスロポエチンの造血効果を、正常ラット及び5/6腎摘ラットを用いて比較したとき、両者間に有意な差は認められなかった13)。
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18.2.4 瀉血したラット及びイヌにおいて、ヘモグロビン濃度の低下抑制や回復の促進効果が認められた18),19),20)。
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18.2.5 本剤をマウスに連日静脈内投与したとき、骨髄と脾臓におけるCFU-E数が有意に増加した。CFU-E数（骨髄）の増加のピークは2日目にみられたのに対し、網状赤血球の増加のピークは5日目にみられた21)。
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18.2.6 健康成人男子を対象とした臨床薬理試験において、本剤又はエポエチン アルファ製剤を24000国際単位（IU）皮下投与した結果、網状赤血球数は下記の通り推移し、薬力学的に同様であった22)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1 単回皮下投与
健康成人男子4名に1500、3000国際単位（IU）注4)をそれぞれ単回皮下投与した場合の血清中濃度推移、最高血清中濃度（Cmax）及び到達時間（Tmax）、消失半減期（t1/2）、血中濃度・時間曲線下面積（AUCinf）、生物学的利用率（F；AUCsc/AUCiv）は下記の通りであった9)。
注4)本剤の成人の承認用量は24000IUである。
| Cmax （mIU/mL） | Tmax （h） | t1/2 （h） | AUCinf （mIU・h/mL） | F （%） | |
|---|---|---|---|---|---|
| 1500IU | 21.1±2.6 | 12.8±2.3 | 31.2±4.7 | 1,059.4±178.9 | 53.5±9.0 |
| 3000IU | 50.4±9.0 | 14.3±0.7 | 18.3±1.5 | 1,695.2±231.8 | 41.8±5.7 |
| Mean±S.E. | |||||
- 16.1.2 反復皮下投与
健康成人男子に1500国際単位（IU）注4)を5日間隔で3回皮下投与した場合の1回目及び3回目の血清中濃度推移、Cmax、Tmax、t1/2、AUCinf、F；AUCsc/AUCivは下記の通りであった。また、3回目投与後の各パラメータを1回目と比較した場合、変化は認められなかった10)。
| Cmax （mIU/mL） | Tmax （h） | t1/2 （h） | AUCinf （mIU・h/mL） | F （%） | |
|---|---|---|---|---|---|
| 1回目 | 25.7±4.3 | 15.0±0.0 | 19.2±3.5 | 872.4±116.4 | 44.1±5.9 |
| 3回目 | 23.3±3.0 | 16.5±4.0 | 23.8±4.5 | 888.3±84.4 | 44.9±4.3 |
| Mean±S.E. | |||||
16.5 排泄
- 16.5.1 単回皮下投与時の尿中排泄
健康成人男子4名に1500、3000国際単位（IU）注4)をそれぞれ単回皮下投与した場合の投与120時間までの尿中排泄量はいずれもプラセボ群（内因性エリスロポエチンの尿中排泄量）と同程度であった9)。