骨粗鬆症
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
妊婦、妊娠している可能性のある女性又は授乳婦,
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはエルデカルシトールとして1日1回0.75μgを経口投与する。ただし、症状により適宜1日1回0.5μgに減量する。
使用上の注意
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8.1 本剤投与中は血清カルシウム値を定期的（3～6カ月に1回程度）に測定し、異常が認められた場合には直ちに休薬し、適切な処置を行うこと。腎機能障害、悪性腫瘍、原発性副甲状腺機能亢進症等の高カルシウム血症のおそれのある患者では、投与初期に頻回に血清カルシウム値を測定するなど、特に注意すること。,,,,,
-
8.2 高カルシウム血症に関連する症状（倦怠感、いらいら感、嘔気、口渇感、食欲減退、意識レベルの低下等）の発現が認められた場合は、血清カルシウム値を測定するなどして慎重に経過観察を行うこと。,,, ,,
-
8.3 尿路結石のある患者及びその既往歴のある患者等においては、高カルシウム尿症により病態が悪化するおそれがあるため、尿中カルシウム値を定期的に測定し、高カルシウム尿症が認められた場合は休薬あるいは減量するなど、適切な処置を行うこと。,
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1 高カルシウム血症のおそれのある患者（悪性腫瘍のある患者、原発性副甲状腺機能亢進症の患者等）
血清カルシウム値を更に上昇させるおそれがある。,,,,
- 9.1.2 尿路結石のある患者及びその既往歴のある患者
,
9.2 腎機能障害患者
血清カルシウム値を更に上昇させ、高カルシウム血症となるおそれがある。,,,,
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1 重度の肝機能障害患者
重度の肝機能障害患者は臨床試験では除外されている。
9.4 生殖能を有する者
*妊娠する可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。やむを得ず投与する場合には、問診及び妊娠検査により妊娠していないことを確認すること。また、本剤投与中及び最終投与後2週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。本剤投与中に妊娠が認められた場合には、直ちに本剤の投与を中止すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ラットでは胎児の骨格異常及び出生児の腎臓の変化が0.125μg/kg/日（曝露量は臨床推奨用量での曝露量の6.8倍相当）で、出生児の外形異常（四肢、手根の異常）が0.5μg/kg/日（27.0倍相当）で認められている。ウサギでは外形異常（頭蓋裂、口蓋裂、矮小児）が0.3μg/kg/日で認められている。,
9.6 授乳婦
授乳を避けさせること。ラットで、乳汁中へ移行することが報告されている。ラット出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験において、出生児の腎臓の変化等が認められている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| Al-P上昇 | 頻度不明 | — |
| ALT上昇 | 頻度不明 | — |
| AST上昇 | 頻度不明 | — |
| BUN上昇 | 頻度不明 | — |
| LDH上昇 | 頻度不明 | — |
| γ-GTP上昇 | 頻度不明 | — |
| クレアチニン上昇 | 頻度不明 | — |
| そう痒症 | 頻度不明 | — |
| ヘマトクリット減少 | 頻度不明 | — |
| ヘモグロビン減少 | 頻度不明 | — |
| 下痢 | 頻度不明 | — |
| 便秘 | 頻度不明 | — |
| 口渇 | 頻度不明 | — |
| 味覚異常 | 頻度不明 | — |
| 嘔気 | 頻度不明 | — |
| 尿中カルシウム増加（20.3%） | 頻度不明 | — |
| 尿中蛋白陽性 | 頻度不明 | — |
| 尿中血陽性 | 頻度不明 | — |
| 浮動性めまい | 頻度不明 | — |
| 浮腫 | 頻度不明 | — |
| 発疹 | 頻度不明 | — |
| 白血球数減少 | 頻度不明 | — |
| 耳鳴 | 頻度不明 | — |
| 胃不快感 | 頻度不明 | — |
| 胃炎 | 頻度不明 | — |
| 腹痛 | 頻度不明 | — |
| 血中カルシウム増加（15.0%注2）） | 頻度不明 | — |
| 血中尿酸増加 | 頻度不明 | — |
| 貧血 | 頻度不明 | — |
| 赤血球数減少 | 頻度不明 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
エルデカルシトールは活性型ビタミンD3（カルシトリオール）の誘導体であり、以下のカルシトリオールとしての薬理学的特性を有する。
-
ヒト破骨前駆細胞に作用し破骨細胞の形成を抑制した（in vitro）19) 。
-
ラットにおいて、小腸でのカルシウム吸収促進（ex vivo）20) 及び血清カルシウム濃度の増加21) が認められた。
-
クル病モデルラットにおいて、骨端軟骨幅指数の低下が認められた22) 。
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卵巣摘出ラットにおいて、骨代謝回転パラメータ値の低下が認められた23) 。
これらのことから、エルデカルシトールは、主に骨代謝回転を抑制して、骨密度及び骨強度を改善すると考えられる。
18.2 薬理作用
-
18.2.1 骨密度及び骨強度に対する作用
-
(1) 卵巣摘出ラットにエルデカルシトールを12カ月間反復経口投与した試験において、エルデカルシトール0.03μg/kg/日の投与は、卵巣摘出による腰椎及び大腿骨の骨密度減少並びに骨強度低下を有意に抑制した23) 。
-
(2) 卵巣摘出サルにエルデカルシトールを16カ月間反復経口投与した試験において、エルデカルシトール0.07μg/kg/日投与群の腰椎及び大腿骨骨密度は、卵巣摘出コントロール群を下回らなかった。また、骨強度を低下させるなどの悪影響は認められなかった24) 。
-
(3) 卵巣摘出ラット及びサルの骨密度と骨強度の間には正の相関が認められた。
-
18.2.2 骨組織像に及ぼす影響
-
(1) 卵巣摘出ラットにエルデカルシトール0.0075、0.015、0.03μg/kg/日を12カ月間反復経口投与した試験において、骨組織像に異常は認められなかった23) 。
-
(2) 卵巣摘出サルにエルデカルシトール0.0175、0.035、0.07μg/kg/日を16カ月間反復経口投与した試験において、骨組織像に異常は認められなかった24) 。
-
18.2.3 骨折治癒に及ぼす影響
骨折モデルラットにおいて、エルデカルシトール0.015、0.05μg/kg/日の骨折手術前4週間、骨折手術後16週間の反復経口投与は骨折部位の形状及び力学的強度に影響を与えなかった25) 。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 〈健康成人〉
- 16.1.1 単回投与
健康成人男性にエルデカルシトールとして0.75μgを単回経口投与したとき、血清中エルデカルシトール濃度は投与後3.4±1.2hにCmax99.8±12.7pg/mLに達した後、t1/253.0±11.4hで消失した。AUClastは3,947±580pg・h/mLであった（Mean±SD，n=31）1) 。
0.75μg単回経口投与時の健康成人男性における薬物濃度推移
- 16.1.2 反復投与
健康成人男性にエルデカルシトールとして0.75μgを1日1回14日間経口投与したとき、14回目投与時の血清中エルデカルシトール濃度は投与後6.0±2.8hにCmax243.5±28.2pg/mLに達した後、t1/248.7±4.9hで消失した。AUC24hは4,964±597pg・h/mLであった（Mean±SD，n=10）2) 。 また、健康成人男性にエルデカルシトールとして0.1～1.0μgを1日1回15日間経口投与注1）したとき、血清中エルデカルシトール濃度は、いずれの投与量においても投与13日後には定常状態に達していた。定常状態における薬物動態パラメータは、Cmax、Cmin、AUC24hともに投与量に比例して増加し、t1/2は投与量によらず一定であり、エルデカルシトールの薬物動態は0.1～1.0μgの投与量の範囲内で線形であった3) 。 反復投与により薬物動態パラメータに変化は認められなかった。 注1）承認された用法及び用量は、「通常、成人にはエルデカルシトールとして1日1回0.75μgを経口投与する。ただし、症状により適宜1日1回0.5μgに減量する。」である。
- 〈原発性骨粗鬆症患者〉
- 16.1.3 反復投与
原発性骨粗鬆症患者にエルデカルシトールとして0.5、0.75、1.0μgを1日1回48週間経口投与後注1）の定常状態における血清中エルデカルシトール濃度は、投与量の増加に伴い比例的に増加した4) 。
| 投与群 | 12週後 | 24週後 | 48週後 | 合計注2） |
|---|---|---|---|---|
| 0.5μg | 238.1±80.9 （n=49） | 249.7±64.4 （n=48） | 246.0±136.3 （n=44） | 244.5±96.8 （N=141） |
| 0.75μg | 339.7±108.8 （n=54） | 351.5±95.3 （n=52） | 306.2±150.1 （n=47） | 333.4±119.8 （N=153） |
| 1.0μg | 514.3±674.5 （n=53） | 469.9±135.2 （n=51） | 401.3±140.2 （n=45） | 465.0±417.1 （N=149） |
| （Mean±SD） 血清中エルデカルシトール濃度の単位：pg/mL n：例数、N：集計に用いた測定ポイント数 注2）投与12週後、24週後、48週後の集計 | ||||
16.2 吸収
- 16.2.1 食事の影響
健康成人男性にエルデカルシトールとして0.75μgを単回経口投与したとき、薬物動態に食事の影響は認められなかった1) 。
| Cmax （pg/mL） | AUClast （pg・h/mL） | |
|---|---|---|
| 空腹時投与注3） | 100.42±11.02 | 4,094±445 |
| 食後投与注4） | 95.37±8.89 | 3,879±577 |
| （Mean±SD，n=15） 注3）10時間以上絶食後投与 注4）食事摂取30分後投与 | ||
16.3 分布
- 16.3.1 母集団薬物動態解析
健康成人男性、閉経後女性及び原発性骨粗鬆症患者の計882例において母集団薬物動態解析を実施した。見かけの分布容積は10.5Lであった5) 。
- 16.3.2 蛋白結合
ヒト血清に1～100ng/mLの濃度範囲でエルデカルシトールを添加したときの蛋白結合率は94.2～96.2%であり濃度によらず一定であった6) 。また、蛋白結合率に性差は認められなかった（in vitro）7) 。
16.4 代謝
エルデカルシトールをラットに投与したとき、血漿中には主に未変化体が認められ、2位の3-hydroxypropyloxy基の脱離体及び24位の水酸化体も認められた8) 。ラット、イヌ、サル及びヒトの肝ミクロソームを用いた試験におけるエルデカルシトールの主代謝物は2位の3-hydroxypropyloxy基の脱離体及び3-hydroxypropyloxy基のアルコールの酸化体であり、種差は認められず9) 、エルデカルシトール主代謝酵素はヒト肝臓のCYPではなかった（in vitro）10) 。
16.5 排泄
健康成人男性にエルデカルシトールとして0.75μgを1日1回14日間経口投与したとき、エルデカルシトール及びその代謝物の尿中への排泄は認められなかった2) 。雄性ラットに3Hで標識したエルデカルシトールを単回経口投与したとき、投与7日後までに投与放射能の2.63%が尿中に、55.89%が糞中に排泄された11) 。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1 肝機能障害患者における薬物動態
肝機能障害患者10例（Child-Pugh分類 ClassA：8例、ClassB：2例）にエルデカルシトールとして0.75μgを単回経口投与したときの薬物動態パラメータは、以下のとおりであった12) 。
| Cmax （pg/mL） | AUClast （pg・h/mL） | |
|---|---|---|
| 肝機能障害患者 （Child-Pugh分類 ClassA） | 99.7±19.1 | 3,622±731 |
| 肝機能障害患者 （Child-Pugh分類 ClassB） | 73.9 （63.1,84.6） | 2,936 （2,622, 3,250） |
| 健康成人男性1) | 99.8±12.7 | 3,947±580 |
| Child-Pugh分類 ClassA：n=8、健康成人男性：n=31（Mean±SD） Child-Pugh分類 ClassB：n=2〔Mean（Min,Max）〕 | ||
- 16.6.2 腎機能及びその他の因子が薬物動態に及ぼす影響
臨床試験から得られたクレアチニンクリアランス（CLcr）13) 、年齢13) 及び性別3),14),15),16) ごとの血清中エルデカルシトールトラフ濃度を以下に示す。 「16.3.1 母集団薬物動態解析」に示した母集団薬物動態解析5) の結果、CLcr、体重、年齢及び性別は見かけの全身クリアランスに影響を与える因子ではなかった。
| 因子 | エルデカルシトール 投与量、投与期間 | 血清中エルデカルシトール トラフ濃度（pg/mL） （n=例数、N=測定ポイント数） | |
|---|---|---|---|
| CLcr（mL/min）注5） | 0.75μg 144週間 | ||
| * 10以上30未満 | 384.3±145.7（N=17） | ||
| * 30以上60未満 | 322.9±114.8（N=331） | ||
| * 60以上70未満 | 304.8±89.4（N=19） | ||
| * 70以上 | 254.2±81.6（N=15） | ||
| 年齢 | 0.75μg 144週間 | ||
| * 75歳未満 | 302.3±101.0（N=232） | ||
| * 75歳以上 | 352.5±129.1（N=150） | ||
| 性別 | |||
| * 男性 | 1.0μg注1）、15日間 | 316.1±96.3注6）（n=6） | |
| * 男性 | 1.0μg注1）、14日間 | 289.6±114.1注7）（n=22） | |
| * 女性 | 1.0μg注1）、12週間 | 260.4±55.6注8）（N=80） | |
| （Mean±SD） 注5）血清クレアチニン値を用いCockcroft-Gault法により算出 注6）投与13、14、15日目及び15日目の投与後24時間の血清中エルデカルシトールトラフ濃度から算出 注7）投与13、14日目及び14日目の投与後24時間の血清中エルデカルシトールトラフ濃度から算出 注8）投与2、4、8、12週後の血清中エルデカルシトールトラフ濃度から算出 | |||
16.7 薬物相互作用
健康成人男性にエルデカルシトールとして0.75μg又はプラセボを1日1回14日間経口投与したとき、CYP3A4の基質であるシンバスタチン及びその代謝物の薬物動態パラメータの幾何平均の比（反復投与後／反復投与前）及び90%信頼区間は、以下のとおりであった2) 。
| 指標薬 | 投与群 | 幾何平均の比（反復投与後／反復投与前） ［90%信頼区間］ | |
|---|---|---|---|
| AUClast | Cmax | ||
| シンバスタチン | プラセボ | 0.964 ［0.6903−1.3468］ | 1.158 ［0.8766−1.5306］ |
| エルデカルシトール | 0.848 ［0.6743−1.0654］ | 0.809 ［0.6669−0.9826］ | |
| シンバスタチン代謝物（オープンアシド体） | プラセボ | 0.874 ［0.7535−1.0136］ | 0.958 ［0.7526−1.2185］ |
| エルデカルシトール | 0.929 ［0.7178−1.2029］ | 0.894 ［0.6302−1.2684］ | |
| （n=10） | |||
ヒト肝細胞ならびにヒト肝ミクロソームを用いた検討において、エルデカルシトールによる臨床上薬物相互作用を惹起するCYPの誘導及び阻害は認められなかった（in vitro）17),18) 。