18.1 作用機序

ALK融合遺伝子陽性の固形癌及び未分化大細胞リンパ腫では、ALKチロシンキナーゼ活性が異常に亢進しており、癌化及び腫瘍増殖に関与している。アレクチニブは、ALKチロシンキナーゼ活性を阻害することにより、ALK融合遺伝子陽性の腫瘍細胞の増殖を抑制する23)。

18.2 抗腫瘍効果

アレクチニブ及び主要代謝物（M-4）は、ALK融合遺伝子陽性のヒト非小細胞肺癌由来NCI-H2228細胞株の細胞増殖を抑制した12)。また、アレクチニブは、NCI-H2228細胞株を皮下移植した重症複合型免疫不全マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した23)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1 反復投与（300mg1日2回反復経口投与時）

150mgカプセル又は20/40mgカプセル注1）を用いてALK融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌患者34例に1回300mgを空腹時（投与前2時間、投与後1時間絶食）に1日2回10日間反復経口投与したときの血漿中アレクチニブ濃度の推移と薬物動態パラメータ、20/40mgカプセル注1）に対する150mgカプセルのCmax、AUClastの幾何平均値の比及びその90%信頼区間を以下に示した2)。

150mgカプセル又は20/40mgカプセルを300mg1日2回反復経口投与時（空腹時）の血漿中アレクチニブ濃度推移（平均値±標準偏差）

2. 16.1.2 *反復投与（600mg1日2回反復経口投与時）

150mgカプセルを用いて、ALK融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌患者6例に術後補助療法として1回600mgを食後に1日2回3週間反復経口投与したときの血漿中アレクチニブ濃度の推移と薬物動態パラメータを以下に示した3)。

150mgカプセルを600mg1日2回反復経口投与時（食後）の血漿中アレクチニブ濃度推移（平均値±標準偏差）

16.2 吸収

1. 16.2.1 食事の影響

2. (1) 150mgカプセルを用いてALK融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌患者31例に1回300mgを空腹時（投与前2時間、投与後1時間絶食）又は食後に1日2回10日間反復経口投与したとき、Tmaxは食事の影響を受けなかったが、AUC、Cmaxは空腹時投与に比べて食後投与でおよそ1.2倍に増加した2)。

3. (2) *150mgカプセルを用いて、健康成人18例に1回600mgを空腹時（投与前10時間、投与後4時間以上絶食）又は食後に単回経口投与したとき、Tmaxの中央値は空腹時投与で4時間、食後投与で8時間であった。また、AUC及びCmaxは空腹時投与に比べて食後投与でそれぞれおよそ2.9倍及び2.7倍に増加した4)（外国人データ）。

4. (3) 20/40mgカプセル注1）を用いて、ALK融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌患者6例に300mgを絶食下（投与前10時間、投与後2時間絶食）又は食後に単回経口投与したときの血漿中アレクチニブ濃度の推移を以下の図に示した。また、20/40mgカプセル注1）を用いて20～300mgを単回、1日2回21日間反復投与時の食事条件別の薬物動態パラメータを以下に示した。単回投与時は、食後投与でAUCとCmaxはともに、絶食下投与のおよそ1.8倍に増加し、Tmaxの平均値も食後投与で5.89時間に延長した。なお、反復投与開始から8日目までに血漿中アレクチニブ濃度は定常状態に達することが示され、反復投与時のアレクチニブの体内動態では1回20mg1日2回投与から1回300mg1日2回投与の範囲で線形性が認められた5),6)。300mg単回経口投与時の血漿中アレクチニブ濃度推移（平均値±標準偏差）

2. 16.2.2 バイオアベイラビリティ

健康成人6例を対象にアレクチニブとして600mgを単回経口投与したときの絶対的バイオアベイラビリティは約37%であった7)（外国人データ）。

16.3 分布

In vitro試験の結果、アレクチニブのヒト血漿蛋白結合率は99%以上であり、主にアルブミンに結合し、α1‐酸性糖蛋白への結合はほとんど認められなかった8)。また、ヒトにおける血球移行率は約80%であった9)。 白色ラットに14C標識アレクチニブを1mg/kgの用量で単回経口投与したとき、放射能は各組織に速やかに分布し、ハーダー腺、副腎、肺、褐色脂肪組織及び肝臓に高い分布を示し、大脳、小脳、脊髄への分布も確認された。有色ラットに14C標識アレクチニブを10mg/kgの用量で単回経口投与したときメラニン含有組織であるブドウ膜及び有色皮膚に高い放射能が検出された10)。

16.4 代謝

In vitro代謝試験の結果、アレクチニブはヒト肝臓において、主にCYP3A4により代謝されて主要代謝物（M-4、モルフォリン部の開環後、脱アルキル化した化合物）を生成することが示された11)。また、M-4は、アレクチニブと同程度のALKチロシンキナーゼ阻害活性が示された12)。20/40mgカプセル注1）を用いてALK融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌患者6例に1回300mgを空腹時又は食直後に1日2回21日間反復経口投与したときのM-4のAUC0-10（平均値±標準偏差）は、それぞれ1980±596ng・h/mL及び2030±563ng・h/mLであった。未変化体に対するM-4のAUC0-10の比率（平均値±標準偏差）は空腹時及び食直後投与時でそれぞれ47.2±15.8%及び49.8±13.1%であった5)。

16.5 排泄

健康成人6例を対象に14C-標識アレクチニブ600mgを単回経口投与したとき、投与から168時間までに投与放射能の98.3%が回収され、糞中に97.8%、尿中に0.467%の放射能が排泄された。また、糞中及び尿中に排泄された未変化体は、それぞれ投与量の84.0%及び0.1%未満であった7)（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1 肝機能障害患者

中等度（Child-Pugh分類B）及び重度（Child-Pugh分類C）の肝機能障害患者各8例を対象に、アレクチニブとして300mgを単回経口投与したときの薬物動態を健康成人各8例と比較し、肝機能障害がアレクチニブの薬物動態に与える影響を検討した結果を表に示す13)（外国人データ）。,

2. 16.6.2 **小児等

再発又は難治性のALK融合遺伝子陽性の未分化大細胞リンパ腫小児患者（6歳以上15歳未満）4例を対象に、アレクチニブとして1回300mg（体重35kg以上）あるいは150mg（体重35kg未満）を1日2回21日間反復経口投与したときの血漿中アレクチニブの薬物動態パラメータを以下に示した14)。

ALK遺伝子異常を有する悪性腫瘍患者（3歳以上18歳以下）8例を対象に、アレクチニブとして1回300mg（体重35kg以上）あるいは150mg（体重15kg以上25kg未満）を1日2回21日間反復経口投与したときの血漿中アレクチニブの薬物動態パラメータを以下に示した15)。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1 CYP3A誘導剤

健康成人24例を対象にCYP3A誘導剤であるリファンピシンの併用がアレクチニブとして600mg単回投与時の薬物動態に与える影響を検討した結果を表に示す16)（外国人データ）。

2. 16.7.2 その他の薬剤

3. (1) 健康成人16例を対象にCYP3A阻害剤であるポサコナゾールの併用がアレクチニブとして300mg単回経口投与時の薬物動態に与える影響を検討した結果を表に示す16)（外国人データ）。

ALK融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌患者10例を対象に、アレクチニブとして600mgを1日2回反復投与時にCYP3Aの基質であるミダゾラム2mgを単回併用投与したときのミダゾラムの薬物動態に与える影響を検討した。その結果、ミダゾラム単独投与時に対する本剤併用投与時におけるミダゾラム（未変化体）のCmax及びAUC0-∞の幾何平均値の比（併用投与時/単独投与時）［90%CI］は、それぞれ0.919［0.648,1.31］及び0.971［0.717,1.32］であった16)（外国人データ）。 健康成人24例を対象にプロトンポンプ阻害剤であるエソメプラゾールの併用がアレクチニブとして600mg単回経口投与時の薬物動態に与える影響を検討した。その結果、本剤単独投与時に対するエソメプラゾール併用投与時におけるアレクチニブ（未変化体）のCmax及びAUC0-∞の幾何平均値の比（併用投与時/単独投与時）［90%CI］は、それぞれ1.16［1.03,1.32］及び1.22［1.09,1.36］であった4)（外国人データ）。 注1）アレセンサカプセル20/40mgは販売中止。 注2）モル濃度換算した薬物動態パラメータを用いて算出した。

2. (2) 本剤はCYP2C8、P-gp及びBCRPを阻害した17)（in vitro*）。