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治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌
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扁平上皮癌を除く切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌
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手術不能又は再発乳癌
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悪性神経膠腫
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卵巣癌
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進行又は再発の子宮頸癌
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切除不能な肝細胞癌
【警告】
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1.1 本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
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1.2 消化管穿孔があらわれ、死亡に至る例が報告されている。本剤の投与中に、消化管穿孔と診断された場合は、本剤の投与を中止し、適切な処置を行い、以降、本剤を再投与しないこと。
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1.3 創傷治癒遅延による合併症（創し開、術後出血等）があらわれることがある。
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1.3.1 手術後の患者に本剤を投与する場合は、術創の状態を確認し、投与の可否を検討すること。大きな手術の術創が治癒していない場合は、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合を除き、本剤を投与しないこと。
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1.3.2 本剤の投与中に創傷治癒遅延による合併症があらわれた場合は、創傷が治癒するまで本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。
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1.3.3 本剤の投与終了後に手術を行う場合は、本剤の投与終了からその後の手術まで十分な期間をおくこと。
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1.4 本剤の投与により腫瘍関連出血のリスクが高まるおそれがある。脳腫瘍（脳転移を含む）を有する患者に本剤を投与した場合、脳出血があらわれるおそれがある。本剤の投与中に重度の出血があらわれた場合は、本剤の投与を中止し、適切な処置を行い、以降、本剤を再投与しないこと。
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1.5 本剤の投与により、肺出血（喀血）があらわれ、死亡に至る例が報告されている。観察を十分に行い、肺出血（喀血）があらわれた場合は、本剤の投与を中止し、適切な処置を行い、以降、本剤を再投与しないこと。
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1.6 **脳卒中、一過性脳虚血発作、心筋梗塞、狭心症、脳虚血、脳梗塞等の動脈血栓塞栓症があらわれ、死亡に至る例が報告されている。観察を十分に行い異常が認められた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。動脈血栓塞栓症があらわれた患者には、本剤を再投与しないこと。
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1.7 高血圧性脳症又は高血圧性クリーゼがあらわれ、死亡に至る例が報告されている。これらの事象があらわれた場合は、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。このような患者には、以降、本剤を再投与しないこと。また、本剤の投与期間中は血圧を定期的に測定すること。
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1.8 可逆性後白質脳症症候群があらわれることがある。可逆性後白質脳症症候群が疑われた場合は、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.2 喀血（2.5mL以上の鮮血の喀出）の既往のある患者
効能・効果
用法・用量
- 〈治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉
他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人にはベバシズマブ（遺伝子組換え）として1回5mg/kg（体重）又は10mg/kg（体重）を点滴静脈内注射する。投与間隔は2週間以上とする。 他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人にはベバシズマブ（遺伝子組換え）として1回7.5mg/kg（体重）を点滴静脈内注射する。投与間隔は3週間以上とする。
- 〈扁平上皮癌を除く切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌、進行又は再発の子宮頸癌〉
他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人にはベバシズマブ（遺伝子組換え）として1回15mg/kg（体重）を点滴静脈内注射する。投与間隔は3週間以上とする。
- 〈手術不能又は再発乳癌〉
パクリタキセルとの併用において、通常、成人にはベバシズマブ（遺伝子組換え）として1回10mg/kg（体重）を点滴静脈内注射する。投与間隔は2週間以上とする。
- 〈悪性神経膠腫〉
通常、成人にはベバシズマブ（遺伝子組換え）として1回10mg/kg（体重）を2週間間隔又は1回15mg/kg（体重）を3週間間隔で点滴静脈内注射する。なお、患者の状態により投与間隔は適宜延長すること。
- 〈卵巣癌〉
他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人にはベバシズマブ（遺伝子組換え）として1回10mg/kg（体重）を2週間間隔又は1回15mg/kg（体重）を3週間間隔で点滴静脈内注射する。なお、患者の状態により投与間隔は適宜延長すること。
- 〈切除不能な肝細胞癌〉
アテゾリズマブ（遺伝子組換え）との併用において、通常、成人にはベバシズマブ（遺伝子組換え）として1回15mg/kg（体重）を点滴静脈内注射する。投与間隔は3週間以上とする。
使用上の注意
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8.1 創傷治癒遅延による合併症があらわれることがある。本剤の投与終了後に手術を行う場合は、本剤の投与終了からその後の手術まで十分な期間をおくこと。本剤の最終投与から手術までの適切な間隔は明らかになっていないが、本剤の半減期を考慮すること。
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8.2 高血圧があらわれることがあるので、投与期間中は血圧を定期的に測定し、適切な処置を行うこと。
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8.3 蛋白尿があらわれることがあるので、投与期間中は尿蛋白を定期的に検査することが望ましい。
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8.4 脳転移を疑う症状がなく、本剤を含むがん化学療法が開始された患者においても、慎重に患者を観察し、神経学的異常が疑われた場合には脳転移及び脳出血の可能性を考慮して、本剤の投与中止を含めて適切な対応を行うこと。
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8.5 骨髄抑制があらわれることがあるので、定期的に血液検査を行うなど観察を十分に行うこと。
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8.6 血栓性微小血管症があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行うこと。
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8.7 卵巣癌に対して、他の抗悪性腫瘍剤との併用において本剤を1回10mg/kg（体重）、2週間間隔で使用する際には、関連文献（「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議 公知申請への該当性に係る報告書」1)等）を熟読すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1 消化管など腹腔内の炎症を合併している患者
消化管穿孔があらわれるおそれがある。
- 9.1.2 大きな手術の術創が治癒していない患者
創傷治癒遅延による合併症があらわれるおそれがある。臨床試験において大きな手術後28日間経過していない患者に本剤を投与した経験はない。
- 9.1.3 脳転移を有する患者
脳腫瘍（脳転移を含む）を有する患者に本剤を投与する場合は、観察を十分に行い、脳出血が疑われるような症状が認められた場合は、本剤の投与中止を含めて適切な対応を行うこと。脳転移を有する患者で脳出血を認めた例が報告され、また、初発膠芽腫患者を対象とした国際共同臨床試験において、本剤の投与により脳出血の発現率が高くなる傾向が認められている。
- 9.1.4 先天性出血素因、凝固系異常のある患者
出血があらわれるおそれがある。
- 9.1.5 血栓塞栓症の既往のある患者
心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症などがあらわれるおそれがある。
- 9.1.6 糖尿病の患者
動脈血栓塞栓症の発現リスクが高くなるおそれがある。
- 9.1.7 高血圧症の患者
高血圧が悪化するおそれがある。蛋白尿の発現率が上昇することがある。
- 9.1.8 うっ血性心不全又は冠動脈疾患などの重篤な心疾患のある患者
うっ血性心不全が悪化又はあらわれるおそれがある。
9.4 生殖能を有する者
**妊娠する可能性がある女性には、本剤投与中及び最終投与後6カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤を投与された患者で奇形を有する児の出産が報告されている。また、本剤をウサギ（器官形成期）に投与したところ、胚・胎児毒性及び催奇形性が認められた。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト乳汁中への移行性については不明であるが、ヒトIgGは乳汁中に移行することが知られている。
9.7 小児等
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9.7.1 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
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9.7.2 小児等で骨壊死（顎以外の部位）があらわれるとの報告がある。
9.8 高齢者
**患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。海外臨床試験において、65歳未満の患者と比較し、65歳以上の患者で本剤投与による脳卒中、一過性脳虚血発作、心筋梗塞等の動脈血栓塞栓症の発現率の上昇が認められた。
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| Al-P上昇 | 1〜5%未満 | — |
| ALT上昇 | 5%以上 | — |
| APTT延長 | 1%未満 | — |
| BUN増加 | 1%未満 | — |
| CRP上昇 | 1〜5%未満 | — |
| INR増加 | 1%未満 | — |
| LDH増加等） | 5%以上 | — |
| γ-GTP増加 | 5%以上 | — |
| カテーテル関連合併症（感染 | 1%未満 | — |
| しゃっくり | 1〜5%未満 | — |
| フィブリノゲン増加 | 1%未満 | — |
| フィブリンDダイマー増加 | 1〜5%未満 | — |
| プロトロンビン時間延長 | 1%未満 | — |
| ほてり | 1%未満 | — |
| リンパ球数減少 | 1〜5%未満 | — |
| 上室性頻脈 | 頻度不明 | — |
| 上気道感染（鼻咽頭炎等） | 1〜5%未満 | — |
| 下痢 | 5%以上 | — |
| 不安 | 1%未満 | — |
| 不眠症 | 1〜5%未満 | — |
| 不規則月経 | 1%未満 | — |
| 低カリウム血症 | 1%未満 | — |
| 低マグネシウム血症 | 1%未満 | — |
| 低酸素症 | 1%未満 | — |
| 体位性めまい | 1%未満 | — |
| 体重増加 | 1%未満 | — |
| 体重減少 | 1〜5%未満 | — |
| 便秘 | 5%以上 | — |
| 側腹部痛 | 1%未満 | — |
| 傾眠 | 1%未満 | — |
| 剥脱性皮膚炎 | 頻度不明 | — |
| 動悸 | 1%未満 | — |
| 卵巣機能不全（無月経等） | 頻度不明 | — |
| 口内炎（11.7%） | 5%以上 | — |
| 口唇炎 | 1〜5%未満 | — |
| 口腔ヘルペス | 1%未満 | — |
| 味覚異常 | 1〜5%未満 | — |
| 呼吸困難 | 1%未満 | — |
| 咳嗽 | 1%未満 | — |
| 咽頭喉頭痛 | 1〜5%未満 | — |
| 嗅覚錯誤 | 1%未満 | — |
| 嘔吐 | 5%以上 | — |
| 四肢痛 | 1%未満 | — |
| 回転性めまい | 1%未満 | — |
| 失神 | 1%未満 | — |
| 好中球数増加 | 1%未満 | — |
| 尿中ブドウ糖陽性 | 1%未満 | — |
| 尿中血陽性 | 1〜5%未満 | — |
| 尿蛋白陽性（10.5%） | 5%以上 | — |
| 尿路感染 | 1%未満 | — |
| 帯状疱疹 | 1%未満 | — |
| 悪心（14.1%） | 5%以上 | — |
| 感染性腸炎 | 1%未満 | — |
| 感覚神経障害等）（15.8%） | 5%以上 | — |
| 手足症候群 | 1〜5%未満 | — |
| 末梢性浮腫 | 1〜5%未満 | — |
| 末梢性運動ニューロパシー | 5%以上 | — |
| 構語障害 | 1%未満 | — |
| 歯の脱落 | 1%未満 | — |
| 歯周病 | 1%未満 | — |
| 歯痛 | 1%未満 | — |
| 歯肉炎 | 1〜5%未満 | — |
| 歯肉痛 | 1%未満 | — |
| 殿部痛等） | 1%未満 | — |
| 毛包炎 | 1%未満 | — |
| 気管支炎 | 1%未満 | — |
| 注射部位反応（疼痛等） | 1〜5%未満 | — |
| 洞性頻脈 | 1%未満 | — |
| 流涙増加 | 1%未満 | — |
| 浮動性めまい | 1〜5%未満 | — |
| 消化不良 | 1%未満 | — |
| 消化管潰瘍 | 1%未満 | — |
| 潮紅 | 1〜5%未満 | — |
| 炎症等） | 1%未満 | — |
| 無力症 | 1%未満 | — |
| 熱感 | 1%未満 | — |
| 爪の障害 | 1〜5%未満 | — |
| 爪囲炎 | 1%未満 | — |
| 爪色素沈着 | 1%未満 | — |
| 甲状腺機能低下症 | 1%未満 | — |
| 疲労・倦怠感（15.5%） | 5%以上 | — |
| 疼痛 | 1%未満 | — |
| 痔核 | 1%未満 | — |
| 痙攣 | 1%未満 | — |
| 瘙痒症 | 1〜5%未満 | — |
| 発声障害 | 1〜5%未満 | — |
| 発熱 | 5%以上 | — |
| 発疹 | 5%以上 | — |
| 白血球数増加 | 1%未満 | — |
| 皮膚乾燥 | 1%未満 | — |
| 皮膚剥脱 | 1%未満 | — |
| 皮膚変色 | 頻度不明 | — |
| 皮膚炎 | 1%未満 | — |
| 眼障害 | 頻度不明 | — |
| 神経毒性（末梢性感覚ニューロパシー | 5%以上 | — |
| 神経痛 | 1%未満 | — |
| 筋力低下 | 1%未満 | — |
| 筋痛 | 1〜5%未満 | — |
| 筋骨格痛（肩部痛 | 1%未満 | — |
| 筋骨格硬直 | 1%未満 | — |
| 紅斑 | 1%未満 | — |
| 結膜炎 | 1%未満 | — |
| 総蛋白減少 | 1%未満 | — |
| 耳不快感 | 1%未満 | — |
| 耳鳴 | 1%未満 | — |
| 肛門周囲痛 | 1%未満 | — |
| 肝機能異常（AST上昇 | 5%以上 | — |
| 肺高血圧症 | 頻度不明 | — |
| 胃不快感 | 1〜5%未満 | — |
| 胃炎 | 1%未満 | — |
| 胃腸炎 | 1%未満 | — |
| 胃腸障害 | 頻度不明 | — |
| 背部痛 | 1〜5%未満 | — |
| 胸痛 | 1%未満 | — |
| 胸部不快感 | 1%未満 | — |
| 脱毛症（10.7%） | 5%以上 | — |
| 脱水 | 1%未満 | — |
| 腸炎 | 1%未満 | — |
| 腸閉塞 | 1%未満 | — |
| 腹痛 | 1〜5%未満 | — |
| 膀胱炎 | 1%未満 | — |
| 膿瘍 | 1%未満 | — |
| 舌炎 | 1%未満 | — |
| 色素沈着 | 1〜5%未満 | — |
| 蕁麻疹 | 1%未満 | — |
| 蜂巣炎 | 頻度不明 | — |
| 血中アルブミン減少 | 1〜5%未満 | — |
| 血中カルシウム減少 | 1%未満 | — |
| 血中クレアチニン増加 | 1%未満 | — |
| 血中クロール減少 | 1%未満 | — |
| 血中コレステロール増加 | 1〜5%未満 | — |
| 血中ナトリウム増加 | 1%未満 | — |
| 血中ナトリウム減少 | 1%未満 | — |
| 血中ビリルビン増加 | 1〜5%未満 | — |
| 血中リン減少 | 1%未満 | — |
| 血中尿酸増加 | 1%未満 | — |
| 逆流性食道炎 | 1%未満 | — |
| 過角化 | 1%未満 | — |
| 関節痛 | 5%以上 | — |
| 霧視 | 1%未満 | — |
| 静脈炎 | 1%未満 | — |
| 頭痛 | 1〜5%未満 | — |
| 顔面浮腫 | 1%未満 | — |
| 食欲減退（14.7%） | 5%以上 | — |
| 骨盤痛 | 頻度不明 | — |
| 高カリウム血症 | 1%未満 | — |
| 高カルシウム血症 | 1%未満 | — |
| 高マグネシウム血症 | 1%未満 | — |
| 高脂血症 | 1%未満 | — |
| 高血圧（18.2%） | 5%以上 | — |
| 高血糖 | 1%未満 | — |
| 鼻中隔穿孔 | 頻度不明 | — |
| 鼻漏 | 1〜5%未満 | — |
| 鼻炎 | 1%未満 | — |
| 齲歯 | 1%未満 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
ベバシズマブは、ヒト血管内皮増殖因子（VEGF）に対する遺伝子組換え型ヒト化モノクローナル抗体である。VEGFは、血管内皮細胞の細胞分裂促進・生存を制御するとともに血管透過性の亢進に関与するサイトカインであり、種々の癌細胞において発現が亢進している37),38)。ベバシズマブは、ヒトVEGFと特異的に結合することにより、VEGFと血管内皮細胞上に発現しているVEGF受容体との結合を阻害する39)。ベバシズマブはVEGFの生物活性を阻止することにより、腫瘍組織での血管新生を抑制し、腫瘍の増殖を阻害する39),40)。また、VEGFにより亢進した血管透過性を低下させ、腫瘍組織で亢進した間質圧を低減する40)。
18.2 抗腫瘍効果
ヒト癌細胞株をヌードマウス又はヌードラットに移植し、ベバシズマブ又は親抗体（マウス抗体）であるA4.6.1抗体を投与することにより、大腸癌（COLO205、HM7、LSLiM6）、肺癌（A549）、乳癌（MX-1、MDA-MB-435）、膠芽腫（U-87MG）、卵巣癌（SKOV-3）等広範な癌腫に対し抗腫瘍活性を認めた41),42),43),44),45)。また、ヒト大腸癌（HM7）を用いた実験的癌転移モデルにおいて、肝臓への転移を抑制した41)。化学療法あるいは放射線療法にベバシズマブ又は親抗体を併用することにより、抗腫瘍効果の増強作用を示した41),42),43),44),45)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1 単回投与
結腸・直腸癌患者18例にベバシズマブ3、5又は10mg/kg注1）を90分間点滴静注したときの血清中濃度は以下のとおりであった。ベバシズマブの血清中からの消失は緩やかで、AUCは投与量に比例して増加した5)。
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投与量 （mg/kg） AUCinf （μg・day/mL） Vd （mL/kg） CL （mL/day/kg） t1/2 （day） 3 852.3±237.4 62.50±11.10 3.80±1.20 12.33±4.52 5 1387.2±426.9 73.47±18.34 3.94±1.34 13.40±2.82 10 2810.9±344.8 60.26±8.93 3.61±0.48 11.68±1.74 N＝6、mean±SD
注1）本剤の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌に対する承認用量は1回5mg/kg、7.5mg/kg及び10mg/kgである。
- 16.1.2 反復投与
- 〈手術不能又は再発乳癌〉
転移・再発乳癌患者にパクリタキセルとの併用によりベバシズマブ10mg/kgの点滴静注を2週間隔で繰り返したときの血清中ベバシズマブ濃度推移は以下のとおりであった。初回投与70日後（投与6回目）の最低及び最高血清中濃度は各々149.0±37.4（47例）及び397.8±77.9（43例）μg/mLであり、投与6回目以降の濃度はほぼ一定の値を示した6)。
- 〈扁平上皮癌を除く切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉
非小細胞肺癌患者53例にカルボプラチン・パクリタキセル療法との併用によりベバシズマブ15mg/kgの点滴静注を3週間隔で繰り返したときの血清中ベバシズマブ濃度推移は以下のとおりであった。初回投与63日後（投与4回目）の最低及び最高血清中濃度は各々115.9±45.6（20例）及び450.3±97.3（19例）μg/mLであり、投与4回目以降の濃度はほぼ一定の値を示した7)。
- 16.1.3 母集団薬物動態解析の成績
491例の患者に1～20mg/kg注2）の用量のベバシズマブを1週間隔、2週間隔、若しくは3週間隔で点滴静注したときの血清中濃度を用い、母集団薬物動態解析を実施した。2-コンパートメントモデルで解析したときの男性のクリアランスは0.262L/day、女性は0.207L/dayであった。また、中心コンパートメントの分布容積については、男性は3.25L、女性は2.66Lであった（外国人データ）。 注2）本剤の承認用量は1回5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg及び15mg/kgである。
16.3 分布
ウサギに125I標識ベバシズマブを単回静脈内投与したところ、いずれの組織においても特異的な取り込みは認められず、本剤の分布はほぼ血漿に限られていた8)。
16.5 排泄
ウサギに125I標識ベバシズマブを単回静脈内投与したところ、投与48時間後の尿中に未変化体は検出されなかった9)。