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【警告】

  1. 1.1 本剤の投与により出血が発現し、重篤な出血の場合には、死亡に至るおそれがある。本剤の使用にあたっては、出血の危険性を考慮し、本剤投与の適否を慎重に判断すること。本剤による出血リスクを正確に評価できる指標は確立されていないため、本剤投与中は、血液凝固に関する検査値のみならず、出血や貧血等の徴候を十分に観察すること。これらの徴候が認められた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。,,,,,,,,,,,,,,,,,

  2. 1.2 脊椎・硬膜外麻酔あるいは腰椎穿刺等との併用により、穿刺部位に血腫が生じ、神経の圧迫による麻痺があらわれるおそれがある。併用する場合には神経障害の徴候及び症状について十分注意し、異常が認められた場合には直ちに適切な処置を行うこと。

【禁忌】（次の患者には投与しないこと）

  • 〈効能共通〉

  1. 2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

  2. 2.2 出血している患者（頭蓋内出血、後腹膜出血又は他の重要器官における出血等）［出血を助長するおそれがある。］

  3. 2.3 急性細菌性心内膜炎の患者［血栓剥離に伴う血栓塞栓様症状を呈するおそれがある。］

  • 〈非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制、静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制、慢性血栓塞栓性肺高血圧症患者における血栓・塞栓形成の抑制〉

  1. 2.4 腎不全（クレアチニンクリアランス15mL/min未満）のある患者,

  2. 2.5 凝血異常を伴う肝疾患の患者,

  • 〈下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制〉
  1. 2.6 高度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス30mL/min未満）のある患者,

効能・効果

  • 非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制

  • 静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制

  • *慢性血栓塞栓性肺高血圧症患者における血栓・塞栓形成の抑制

  • 下記の下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制

膝関節全置換術、股関節全置換術、股関節骨折手術

用法・用量

  • 〈非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制〉

通常、成人には、エドキサバンとして以下の用量を1日1回経口投与する。

体重60kg以下：30mg 体重60kg超：60mg　なお、腎機能、併用薬に応じて1日1回30mgに減量する。

また、出血リスクが高い高齢の患者では、年齢、患者の状態に応じて1日1回15mgに減量できる。

  • 〈静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制、慢性血栓塞栓性肺高血圧症患者における血栓・塞栓形成の抑制〉

通常、成人には、エドキサバンとして以下の用量を1日1回経口投与する。

体重60kg以下：30mg 体重60kg超：60mg　なお、腎機能、併用薬に応じて1日1回30mgに減量する。

  • 〈下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制〉

通常、成人には、エドキサバンとして30mgを1日1回経口投与する。

使用上の注意

  • 〈効能共通〉

  1. 8.1 プロトロンビン時間－国際標準比（PT-INR）や活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）等の通常の凝固能検査は、本剤の薬効をモニタリングする指標とはならないので、臨床症状を十分に観察すること。

  2. 8.2 出血等の副作用を生じることがあるので、必要に応じて血算（ヘモグロビン値及び血小板数）及び便潜血検査等の臨床検査を実施することが望ましい。,,

  3. 8.3 患者には、鼻出血、皮下出血、歯肉出血、血尿、喀血、吐血及び血便等、異常な出血の徴候が認められた場合、医師に連絡するよう指導すること。

  4. 8.4 患者の判断で本剤の服用を中止することのないよう十分な服薬指導をすること。服用を忘れた場合は、一度に2回分を服用せず、直ちに本剤を1回分服用し、次の服用まで12時間以上空けるよう、患者に指導すること。

  5. 8.5 本剤と他の抗凝固剤との切り替えの際は、次の事項に留意すること。

  6. 8.5.1 ワルファリンから本剤に切り替える場合は、ワルファリンの投与を中止した後、PT-INR等、血液凝固能検査を実施し、治療域の下限以下になったことを確認した後、可及的速やかに本剤の投与を開始すること。

  7. 8.5.2 未分画ヘパリンから本剤へ切り替える場合は、持続静注中止4±1時間後に本剤の投与を開始すること。

  8. 8.5.3 他の抗凝固剤（ワルファリン及び未分画ヘパリン以外）から本剤へ切り替える場合は、次回の投与が予定される時間から本剤の投与を開始すること。健康成人にリバーロキサバン又はアピキサバンを3日間投与後、本剤単回投与に切り替えたときのプロトロンビン時間（PT）、APTT又は抗FXa活性への影響は、本剤反復投与4日目と同程度であった。同様に、ダビガトランから本剤に切り替えたときのAPTTは、ダビガトラン反復投与3日目と同程度であった。

  9. 8.5.4 本剤からワルファリンに切り替える場合は、抗凝固作用が維持されるよう注意し、PT-INRが治療域の下限を超えるまでは、本剤30mgを投与している患者では15mg 1日1回とワルファリン、60mgを投与している患者では30mg 1日1回とワルファリンを併用投与すること。もしくは、本剤の投与終了後、PT-INRが治療域の下限を超えるまでは、ワルファリンと非経口抗凝固剤（ヘパリン等）を併用投与すること。なお、本剤の投与終了後24時間を経過するまでは、PT-INRはワルファリンの抗凝固作用を正確に反映しないため、PT-INRは本剤の次回投与直前に測定する必要がある。,,,

  10. 8.5.5 本剤からワルファリン以外の他の抗凝固剤に切り替える場合は、本剤の投与を中止し、次回の本剤投与が予定される時間に抗凝固剤の投与を開始すること。

  11. 8.6 本剤の投与中に手術や侵襲的処置を行う場合、本剤の投与後24時間以上経過した後に行うことが望ましい。手術や侵襲的処置の開始を遅らせることができない場合は、緊急性と出血リスクを評価すること。本剤の投与再開は、手術や侵襲的処置後、患者の臨床状態に問題がなく出血がないことを確認してから、可及的速やかに行うこと。なお、必要に応じて代替療法（ヘパリン等）の使用を考慮すること。

  12. 8.7 本剤投与中の患者で生命を脅かす出血又は止血困難な出血の発現時に本剤の抗凝固作用の中和を必要とする場合には、中和剤であるアンデキサネット アルファ（遺伝子組換え）の電子添文を必ず参照し、「2. 禁忌」「7. 用法及び用量に関連する注意」「8. 重要な基本的注意」「9. 特定の背景を有する患者に関する注意」「11. 副作用」等の使用上の注意の記載を確認すること。

  • 〈下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制〉

  1. 8.8 原則として、術後の入院中に限って使用すること。

  2. 8.9 本剤の投与期間については、患者個々の静脈血栓塞栓症及び出血のリスクを考慮して決定すべきであり、静脈血栓塞栓症のリスク低下後に漫然と継続投与しないこと。なお、国内臨床試験において、下肢整形外科手術施行患者を対象として15日間以上投与した場合の有効性及び安全性は検討されていない。

9.1 合併症・既往歴等のある患者

  1. 9.1.1 出血する可能性が高い患者

出血傾向、先天性又は後天性の出血性疾患、コントロールできない重症の高血圧症、消化管潰瘍又はその既往、消化管出血の既往、胃腸管血管異形成、糖尿病性網膜症、悪性腫瘍又はその既往、貧血、頭蓋内出血後又は脳脊髄や眼の手術後日の浅い患者等では出血を生じるおそれがある。,

  1. 9.1.2 低体重の患者

出血の危険性が増大するおそれがある。体重40kg未満の患者に60mg又は30mg 1日1回投与で有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。,

9.2 腎機能障害患者

  • 〈効能共通〉
  1. 9.2.1 本剤は腎臓を介して排泄されるので、血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大するおそれがある。,,
  • 〈非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制、静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制、慢性血栓塞栓性肺高血圧症患者における血栓・塞栓形成の抑制〉
  1. 9.2.2 腎不全（クレアチニンクリアランス15mL/min未満）のある患者

投与しないこと。ベネフィットを上回る出血のリスクが生じるおそれがある。臨床試験では除外されている。,

  • 〈下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制〉
  1. 9.2.3 高度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス30mL/min未満）のある患者

投与しないこと。静脈血栓塞栓症発症抑制効果を上回る出血のリスクが生じるおそれがある。臨床試験では除外されている。,

9.3 肝機能障害患者

  • 〈効能共通〉
  1. 9.3.1 高度の肝機能障害のある患者

凝固因子の産生が低下していることがあり、出血の危険性が増大するおそれがある。

  • 〈非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制、静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制、慢性血栓塞栓性肺高血圧症患者における血栓・塞栓形成の抑制〉
  1. 9.3.2 凝血異常を伴う肝疾患の患者

投与しないこと。出血の危険性が増大するおそれがある。,

9.5 妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット）で胎児への移行が報告されている。

9.6 授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。 動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている。

9.7 小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8 高齢者

  • 〈効能共通〉
  1. 9.8.1 患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。
  • 〈非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制〉
  1. 9.8.2 高齢（80歳以上を目安とする）で出血リスクが高い場合には、必要に応じて減量を考慮すること。出血の危険性が増大するおそれがある。

副作用

その他の副作用

副作用名 頻度 症状・説明
ALP上昇 1%未満 —
ALT上昇 1%未満 —
AST上昇 1%未満 —
LDH上昇 1%未満 —
γ-GTP上昇 1%未満 —
そう痒 1%未満 —
トリグリセリド上昇 1%未満 —
ビリルビン上昇 1%未満 —
下痢 1%未満 —
創傷出血 頻度不明 —
好酸球増多 1%未満 —
尿酸上昇 1%未満 —
悪心 頻度不明 —
挫傷 頻度不明 —
月経過多 1%未満 —
浮動性めまい 頻度不明 —
浮腫 1%未満 —
発熱 1%未満 —
発疹 1%未満 —
皮下出血 頻度不明 —
肝機能異常 頻度不明 —
腹痛 頻度不明 —
蕁麻疹 頻度不明 —
血小板数増加 1%未満 —
血尿（尿中血陽性等） 頻度不明 —
血管性浮腫 頻度不明 —
貧血 頻度不明 —
関節内血腫 1%未満 —
頭痛 1%未満 —
鼻出血 頻度不明 —

薬物動態・作用機序

作用機序

18.1 作用機序

エドキサバンはin vitroでヒトの活性化血液凝固第X因子（FXa）を競合的かつ選択的に阻害した。トロンビンなど、他の凝固関連因子のセリンプロテアーゼに対する阻害活性は弱かった17)。

18.2 抗凝固作用

エドキサバンはin vitroでヒト血漿におけるPT、APTT及びトロンビン時間（TT）を延長した。その凝固時間延長作用の強さはPT＞APTT＞TTの順であった17)。

18.3 血栓モデルにおける抗血栓作用

ラットの静脈血栓モデル、静脈うっ血血栓モデル、動静脈シャントモデル及び組織因子誘発DICモデルにおいて、エドキサバンは単回経口投与により用量依存的に血栓形成を抑制した。ラット静脈血栓モデルにおいて、エドキサバンは抗血栓作用を示す用量でAPTTに影響せずにPTを延長した18)。

18.4 止血に及ぼす影響

ラット尾出血モデルにおいて、抗血栓用量よりも高い用量のエドキサバン、ワルファリン及びエノキサパリンは出血時間を有意に延長した。出血時間2倍延長用量（BT2）とラットの静脈血栓モデルにおける血栓形成50%抑制用量（ED50）との比（BT2/ED50）は、エドキサバンが10.5より大きく、エノキサパリンは3.4であった19)。

18.5 血液凝固因子製剤による抗凝固作用のリバース

ヒト血漿でのエドキサバンによるin vitro PT延長作用は、遺伝子組換え活性化血液凝固第Ⅶ因子、血液凝固因子抗体迂回活性複合体及び血液凝固第Ⅸ因子複合体により抑制された20)。

薬物動態

16.1 血中濃度

  1. 16.1.1 単回投与

健康成人男性にエドキサバン30mgを空腹時単回経口投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった。また、食後に投与したときCmaxは13%上昇したが、AUCに影響は認められなかった5)。

エドキサバン単回経口投与時の血漿中濃度推移（空腹時）

投与量 n Cmax （ng/mL） Tmax注4) （h） t1/2 （h） AUC0-24h （ng・h/mL）
30mg 34 218.9 （34.1） 1.0 （0.5～3.0） 4.9 （19.2） 1,187.0 （21.7）
幾何平均値（幾何CV%）注4)中央値（最小値～最大値）、t1/2は投与後24時間までの血漿中濃度データに基づく

健康成人39例にエドキサバン30～150mg注）を単回経口投与したとき、Cmax及びAUCは概ね投与量に比例して上昇した。 投与後72時間までの血漿中濃度データに基づくt1/2は10～14時間であった（外国人データ）。

  1. 16.1.2 反復投与

健康成人男性9例にエドキサバン120mg注）を8日間反復経口投与したとき、蓄積性は認められなかった6)。

16.2 吸収

健康成人35例にエドキサバン60mgを経口投与した際の絶対的バイオアベイラビリティは61.8%であった（外国人データ）。

16.3 分布

  1. 16.3.1 蛋白結合率

健康成人男性18例にエドキサバン90mg及び120mg注）を単回経口投与したとき、投与2、6及び12時間後のex vivo血漿蛋白結合率は40.0～58.9%であった（外国人データ）。

  1. 16.3.2 分布容積

健康成人男性35例にエドキサバン30mgを単回静脈内投与したとき、本剤の分布容積は107Lであった（外国人データ）。

16.4 代謝

エドキサバンはカルボキシエステラーゼ1による加水分解、抱合及びCYP3A4による代謝を受け、CYP3A4による代謝は投与量の10%未満であった（外国人データ）。

16.5 排泄

健康成人男性35例にエドキサバン30mgを単回静脈内投与したとき、全身クリアランスは21.8L/hであり、その約50%（10.7L/h）が腎クリアランスであった。健康成人男性6例にエドキサバン60mgを単回経口投与したマスバランス試験において、投与後168時間までに投与された放射能の35.4%及び62.2%が、それぞれ尿中及び糞中へ排泄され、その大部分（それぞれ23.8%、49.1%）はエドキサバンであった。血漿中にも主にエドキサバンとして存在した（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

  1. 16.6.1 高齢者

健康高齢男性4例にエドキサバン90mg注）を1日1回8日間反復経口投与したとき、健康成人男性と比較しAUCtauは33%高値を示した（外国人データ）。

  1. 16.6.2 腎機能障害患者

腎機能障害患者24例にエドキサバン15mgを単回経口投与したとき、クレアチニンクリアランス（CLcr）の低下に伴いt1/2の遅延とAUC0-infの上昇が認められた7)（外国人データ）。,

パラメータ 腎機能障害程度（CLcr：mL/min）
CLcr＞80 80≧CLcr≧50 （軽度） 50＞CLcr≧30 （中等度） 30＞CLcr （高度） 腹膜透析
Cmax （ng/mL） 81.2 （31.7） 104 （46.7） 108 （38.5） 87.4 （34.1） 91.7 （57.0）
C24h （ng/mL） 2.34 （28.1） 3.44 （62.5） 5.90 （38.4） 6.88 （36.2） 8.24 （53.9）
AUC0-inf （ng・h/mL） 443 （22.3） 620 （24.5） 794 （25.6） 835 （25.1） 963 （42.5）
t1/2注5) （h） 8.60 （3.83） 8.15 （2.82） 9.44 （2.12） 16.9 （10.4） 12.2 （5.29）
CL/F （mL/min） 564 （22.3） 403 （24.5） 315 （25.6） 299 （25.1） 260 （42.5）
CLR （mL/min） 197 （16.5） 121 （37.8） 67.4注6) （37.8） 32.5 （49.3） －
幾何平均値（幾何CV%）、n=8注5)算術平均値（SD）注6)n=7
  1. 16.6.3 高度腎機能障害患者

高度腎機能障害（15mL/min≦CLcr＜30mL/min）を有する非弁膜症性心房細動患者での定常状態でのAUCとCmaxは、腎機能正常又は軽度腎機能障害（50mL/min≦CLcr）を有する非弁膜症性心房細動患者に同じ用量を投与したときと比べて、それぞれ2倍、1.6倍と推定された8)。

  1. 16.6.4 肝機能障害患者

軽度及び中等度の肝機能障害患者16例にエドキサバン15mgを単回経口投与したとき、健康成人と比較し薬物動態に大きな差異は認められなかった9)（外国人データ）。

16.7 薬物相互作用

エドキサバンは臨床用量で想定される血漿中濃度で主要なヒトCYP分子種を阻害あるいは誘導しなかった。エドキサバンはP糖蛋白の基質であることが示唆された。（in vitro試験データ）

  1. 16.7.1 ジゴキシン

ジゴキシン（0.25mg/日）とエドキサバン（60mg/日）を併用したとき、ジゴキシン及びエドキサバンの薬物動態への影響はわずかであった（外国人データ）。

  1. 16.7.2 ケトコナゾール

ケトコナゾール（400mg/日、経口剤：国内未承認）とエドキサバン60mgを併用したとき、エドキサバンのCmax及びAUCは、ともに1.9倍に上昇した（外国人データ）。,,

  1. 16.7.3 キニジン

キニジン（300mg×3/日）とエドキサバン60mgを併用したとき、エドキサバンのCmax及びAUCは、それぞれ1.9倍、1.8倍に上昇した（外国人データ）。,,

  1. 16.7.4 ベラパミル

ベラパミル（240mg/日）とエドキサバン60mgを併用したとき、エドキサバンのCmax及びAUCは、ともに1.5倍に上昇した（外国人データ）。,,

  1. 16.7.5 エリスロマイシン

エリスロマイシン（500mg×4/日）とエドキサバン60mgを併用したとき、エドキサバンのCmax及びAUCは、それぞれ1.7倍、1.9倍に上昇した（外国人データ）。,,

  1. 16.7.6 シクロスポリン

シクロスポリン（500mg/日）とエドキサバン60mgを併用したとき、エドキサバンのCmax及びAUCは、ともに1.7倍に上昇した（外国人データ）。,,

  1. 16.7.7 アミオダロン

アミオダロン（400mg/日）とエドキサバン60mgを併用したとき、エドキサバンのCmax及びAUCは、それぞれ1.7倍、1.4倍に上昇した（外国人データ）。,,

  1. 16.7.8 リファンピシン

リファンピシン（600mg/日）とエドキサバン60mgを併用したとき、エドキサバンのAUCは約34%低下したが、PT及びAPTTには影響が認められなかった（外国人データ）。

  1. 16.7.9 アスピリン

アスピリン（100mg/日あるいは325mg/日）とエドキサバン60mgを併用したとき、単独投与時に比べて出血時間が1.3～1.6倍に延長した（外国人データ）。

  1. 16.7.10 ワルファリンナトリウム

ワルファリンナトリウム（国内未承認）を反復経口投与しPT-INRが2.0～3.0となるように調整後、ワルファリン最終投与の24時間後にエドキサバン60mg 1日1回投与に切り替えたとき、エドキサバン投与1時間後にPT-INRは投与前の2.31（算術平均）から3.83まで上昇したが、24時間後にはプラセボ群と同程度（1.81）まで低下した。なお、薬物動態学的な相互作用は認められなかった（外国人データ）。

注）本剤の承認用量は15mg、30mg及び60mgである。