中等度及び高度アルツハイマー型認知症における認知症症状の進行抑制
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはメマンチン塩酸塩として1日1回5mgから開始し、1週間に5mgずつ増量し、維持量として1日1回20mgを経口投与する。
使用上の注意
-
8.1 投与開始初期においてめまい、傾眠が認められることがある。また、これらの症状により転倒等を伴うことがあるため、十分に注意すること。
-
8.2 通常、中等度及び高度アルツハイマー型認知症では、自動車の運転等危険を伴う機械の操作能力が低下することがある。また、本剤により、めまい、傾眠等があらわれることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。
-
8.3 本剤投与により効果が認められない場合、漫然と投与しないこと。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1 てんかん又は痙攣の既往のある患者
発作を誘発又は悪化させることがある。
- 9.1.2 尿pHを上昇させる因子（尿細管性アシドーシス、重症の尿路感染等）を有する患者
尿のアルカリ化により本剤の尿中排泄率が低下し、本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。,
9.2 腎機能障害患者
本剤は腎排泄型の薬剤であり、排泄が遅延する。
- 9.2.1 高度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス値：30mL/min未満）のある患者
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1 高度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者
臨床試験では除外されている。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ウサギ）で胎児への移行が認められている。また、動物実験（ラット）で胎児及び出生児の体重増加抑制が認められている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で、乳汁中への移行が認められている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| BUN上昇 | 1%未満 | — |
| CK上昇 | 1〜5%未満 | — |
| コレステロール上昇 | 1%未満 | — |
| ジスキネジー等） | 頻度不明 | — |
| チック | 頻度不明 | — |
| トリグリセリド上昇 | 1%未満 | — |
| めまい | 1〜5%未満 | — |
| 上室性期外収縮 | 1%未満 | — |
| 下痢 | 1%未満 | — |
| 不安 | 1%未満 | — |
| 不眠 | 1%未満 | — |
| 不穏 | 1%未満 | — |
| 不随意運動（振戦 | 頻度不明 | — |
| 体重減少 | 1〜5%未満 | — |
| 便失禁 | 1%未満 | — |
| 便秘 | 1〜5%未満 | — |
| 倦怠感 | 1%未満 | — |
| 傾眠 | 1%未満 | — |
| 嘔吐 | 1%未満 | — |
| 尿失禁 | 1%未満 | — |
| 尿潜血 | 1%未満 | — |
| 徘徊 | 1%未満 | — |
| 悪心 | 1%未満 | — |
| 易怒性 | 1%未満 | — |
| 歩行障害 | 頻度不明 | — |
| 活動性低下 | 頻度不明 | — |
| 浮腫 | 1〜5%未満 | — |
| 消化管潰瘍 | 1%未満 | — |
| 発熱 | 1%未満 | — |
| 発疹 | 1%未満 | — |
| 眼瞼浮腫 | 頻度不明 | — |
| 肝機能異常 | 1〜5%未満 | — |
| 脱力感 | 頻度不明 | — |
| 血圧上昇 | 1〜5%未満 | — |
| 血圧低下 | 1%未満 | — |
| 血糖値上昇 | 1〜5%未満 | — |
| 貧血 | 1%未満 | — |
| 転倒 | 1〜5%未満 | — |
| 鎮静 | 頻度不明 | — |
| 頭痛 | 1〜5%未満 | — |
| 頻尿 | 1%未満 | — |
| 顔面浮腫 | 頻度不明 | — |
| 食欲不振 | 1〜5%未満 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
アルツハイマー型認知症ではグルタミン酸神経系の機能異常が関与しており、グルタミン酸受容体のサブタイプであるNMDA（N-メチル-D-アスパラギン酸）受容体チャネルの過剰な活性化が原因の一つと考えられている。メマンチンはNMDA受容体チャネル阻害作用により、その機能異常を抑制する15)。
18.2 NMDA受容体チャネルに対する阻害作用及び特性
-
18.2.1 ラット大脳皮質神経細胞膜画分のNMDA受容体チャネルに対して、選択的で低親和性の結合を示した15)（in vitro）。
-
18.2.2 ラット初代培養海馬神経細胞において、NMDA受容体チャネルの活性化によって生じる電流に対して膜電位依存性の阻害作用を示し、その作用の発現及び消失は速やかであった15)（in vitro）。
-
18.2.3 ラット海馬スライスのシナプス伝達の長期増強（記憶・学習の基本モデル）の形成に対して濃度依存的な抑制作用を示すが、NMDA受容体チャネル阻害作用のIC50値付近ではほとんど影響しなかった15)（in vitro）。
18.3 学習障害抑制作用
-
18.3.1 ラット海馬へのアミロイドβ1-40及びイボテン酸（NMDA受容体作動薬）の注入により惹起された神経細胞傷害及び空間認知機能障害を抑制した15)。一方、正常ラットの空間認知機能には影響しなかった16)。
-
18.3.2 ラット腹腔内へのNMDAの投与により惹起された、神経細胞傷害に基づかない受動的回避学習障害を抑制した15)。
-
18.3.3 正常ラットに高用量（腹腔内10mg/kg）を投与した場合、受動的回避学習を障害したとの報告がある17)。
-
18.3.4 メマンチン塩酸塩製剤の経口投与により、アミロイドβ25-35のマウス脳室内投与により誘発されるアルツハイマー型認知機能障害モデルを用いたY迷路試験と受動回避試験において、マウスの認知機能障害を改善した18)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1 単回投与
健康成人男性に、メマンチン塩酸塩5、10及び20mgを空腹時単回経口投与したとき、最高血漿中濃度（Cmax）と血漿中濃度-時間曲線下面積（AUC）は投与量にほぼ比例して増加した。消失半減期（T1/2）は55.3～71.3時間であり、投与量による変化はみられなかった2)。
図1 メマンチン塩酸塩単回経口投与時の血漿中濃度の推移
| 投与量 | n | Cmax （ng/mL） | Tmax （hr） | AUC （ng・hr/mL） | T1/2 （hr） |
|---|---|---|---|---|---|
| 5mg | 6 | 6.86±0.66 | 5.3±2.1 | 489.4±51.0 | 55.3±6.4 |
| 10mg | 6 | 12.18±1.68 | 5.3±1.6 | 1,091.7±172.7 | 63.1±11.8 |
| 20mg | 6 | 28.98±3.65 | 6.0±3.8 | 2,497.6±482.8 | 71.3±12.6 |
| Mean±S.D. | |||||
- 16.1.2 反復投与
アルツハイマー型認知症患者（10mg/日：11例、20mg/日：12例）に、メマンチン塩酸塩1日1回（朝食後）5mgから開始し、1週間ごとに5mgずつ漸増し10mg又は20mgを維持用量として24週間反復経口投与したとき、血漿中濃度は投与4週後ではほぼ定常状態に達しており、その時の血漿中濃度は10mg/日群で64.8～69.8ng/mL、20mg/日群で112.9～127.8ng/mLであった2)。
- 16.1.3 生物学的同等性試験
メマンチン塩酸塩錠20mg「明治」とメマリー錠20mg又はメマンチン塩酸塩OD錠20mg「明治」とメマリーOD錠20mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（メマンチン塩酸塩として20mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、いずれもlog（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、それぞれ両剤の生物学的同等性が確認された。 なお、メマンチン塩酸塩OD錠20mg「明治」は、水あり及び水なしで投与した3),4)。
- 〈メマンチン塩酸塩錠20mg「明治」〉図2 20mg錠投与時の血漿中メマンチン濃度推移
| 被験 者数 | 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
|---|---|---|---|---|---|
| AUCt （ng・hr/mL） | Cmax （ng/mL） | Tmax （hr） | T1/2 （hr） | ||
| メマンチン塩酸塩錠20mg「明治」 | 19 | 1801.9±212.3 | 31.85±5.28 | 2.5±1.1 | 63.04 ±9.09 |
| メマリー錠20mg | 19 | 1856.4±179.0 | 31.71±3.90 | 2.7±1.0 | 61.76 ±13.58 |
| Mean±S.D. | |||||
- 〈メマンチン塩酸塩OD錠20mg「明治」〉図3 20mgOD錠投与時の血漿中メマンチン濃度推移（水あり服用） 図4 20mgOD錠投与時の血漿中メマンチン濃度推移（水なし服用）
| 被験 者数 | 判定パラメータ | 参考パラメータ | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| AUCt （ng・hr/mL） | Cmax （ng/mL） | Tmax （hr） | T1/2 （hr） | |||
| 水あり服用 | メマンチン塩酸塩OD錠20mg「明治」 | 20 | 1809.2±216.1 | 30.63±4.53 | 2.7±1.0 | 60.28 ±8.68 |
| メマリーOD錠20mg | 20 | 1788.2±169.9 | 30.95±4.34 | 2.4±0.7 | 58.68 ±8.68 | |
| 水なし服用 | メマンチン塩酸塩OD錠20mg「明治」 | 24 | 2014.7±279.8 | 34.97±5.52 | 3.08 ±1.35 | 59.36 ±11.14 |
| メマリーOD錠20mg | 24 | 1992.3±279.1 | 34.71±5.03 | 2.92 ±1.18 | 58.82 ±12.21 | |
| Mean±S.D. | ||||||
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.3 分布
- 16.3.1 脳脊髄液への移行性
アルツハイマー型認知症患者にメマンチン塩酸塩1日1回（朝食後）5mgから開始し、1週間ごとに5mgずつ漸増し10mg又は20mgを維持用量として24週間反復経口投与したとき、脳脊髄液中濃度の血漿中濃度に対する比は10mg/日群で0.63、20mg/日群で0.72であった2)。
- 16.3.2 涙液への移行性
健康成人男性にメマンチン塩酸塩を空腹時に単回経口投与した場合、涙液中への移行が認められた2)。
- 16.3.3 ラット及びウサギにおける移行性
ラットに14C-標識体を単回経口投与したとき、放射能は主として消化管内容物、陰茎、腎臓、尿路、肝臓、肺、副腎、涙腺、ハーダー氏腺、唾液腺及び脾臓に分布した。 ラットにメマンチン塩酸塩を混餌投与したとき、脳内メマンチンのAUCは血漿中メマンチンのAUCの18倍以上高かった。 また、妊娠中のウサギに14C-標識体を単回静脈内投与したとき、放射能は胎児に移行した。授乳期のラットに14C-標識体を単回経口投与したとき、放射能は乳汁に移行した5)。,
16.4 代謝
-
16.4.1 高齢男性にメマンチン塩酸塩20mgを単回経口投与したとき、投与後72時間以内に未変化体が34.1%、代謝物であるフラノース型グルクロン酸が結合した抱合体が2.2%尿中に排泄された2)。
-
16.4.2 メマンチン塩酸塩は、ヒトチトクロームP450（CYP）分子種を発現した細胞を用いた検討で、ヒトのP450で代謝されにくいことが示された。ヒト肝細胞においてCYP1A2、2C9、2E1、3A4及び3A5を誘導しなかった。臨床用量における血漿中濃度付近（1μmol/L）で、ヒト肝ミクロソームにおける各P450活性、エポキシド加水分解酵素（EH）活性、フラビン含有モノオキシゲナーゼ（FMO）活性、グルクロン酸転移酵素（UGT）活性及び硫酸転移酵素（SULT）活性を阻害しなかった2)（in vitro）。
16.5 排泄
健康成人男性に、メマンチン塩酸塩5mgを1日3回経口投与し、定常状態に到達した13日目の初回投与時に14C-標識体5mgを経口投与したところ、総放射能の尿中への累積排泄率は投与20日後までに83.2±11.7%であり、糞中への累積排泄率は7日後までに0.54±0.41%であった6)（外国人データ）。 また、炭酸水素ナトリウムを併用し、尿pHをアルカリ性状態にした場合には、メマンチンの全身クリアランス（CL/F）は単独投与時と比べて大きく低下したとの報告がある2)（外国人データ）。,
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1 腎機能障害患者での体内動態
本剤は腎排泄型の薬剤であり、腎機能が低下する程度に応じて、本剤のT1/2の延長とAUCの増大が認められている2)。,
| 腎機能 （Ccr） | n | 平均Ccr （推定値） （mL/min） | Cmax （ng/mL） | AUC （ng・hr/mL） | T1/2 （hr） | CL/F （mL/min） | CLr （mL/min） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 正常者 （Ccr＞80） | 6 | 91.1 | 12.66 ±2.14 | 1,046 ±82 | 61.2 ±7.5 | 133.0 ±9.6 | 82.2 ±19.8 |
| 軽度 障害患者 （50≦Ccr≦80） | 6 | 62.7 | 17.25 ±3.94 | 1,640 ±180 | 83.0 ±17.0 | 85.3 ±8.8 | 62.1 ±10.9 |
| 中等度 障害患者 （30≦Ccr＜50） | 6 | 40.9 | 15.76 ±3.70 | 2,071 ±531 | 100.1 ±16.3 | 70.4 ±17.0 | 42.1 ±9.0 |
| 高度 障害患者 （5≦Ccr＜30） | 7 | 19.1 | 15.83 ±0.62 | 2,437 ±451 | 124.3 ±21.0 | 58.6 ±11.3 | 28.5 ±12.2 |
| Mean±S.D. | |||||||
16.7 薬物相互作用
健康成人20例にメマンチン塩酸塩を漸増法（メマンチン塩酸塩5mgを3日間、続いて10mgを4日間投与後、20mgを14日間）により1日1回経口投与した後、メマンチン塩酸塩20mgとヒドロクロロチアジド（25mg）・トリアムテレン（50mg）配合剤を7日間併用したとき、ヒドロクロロチアジドのCmax及びAUCは単独投与時の約80%に低下した2)（外国人データ）。
16.8 その他
「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」（平成24年2月29日付、薬食審査発0229第10号）に基づき、メマンチン塩酸塩錠5mg「明治」及びメマンチン塩酸塩錠10mg「明治」はメマンチン塩酸塩錠20mg「明治」を、メマンチン塩酸塩OD錠5mg「明治」及びメマンチン塩酸塩OD錠10mg「明治」はメマンチン塩酸塩OD錠20mg「明治」を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた7),8),9),10)。