トラクリア小児用分散錠32mg

18.1 作用機序

ボセンタンはエンドセリンETA及びETBの両受容体に非選択的に結合するエンドセリン受容体拮抗薬である。両受容体を阻害することにより、ET-1による血管収縮、細胞増殖及び肥大、細胞外マトリックス産生等を抑制する。

18.2 血管収縮の阻害

ボセンタンはラットから摘出した内皮剥離大動脈のET-1刺激による収縮（ETA受容体媒介性）及び上皮剥離気管のサラフォトキシンS6c刺激による収縮（ETB受容体媒介性）を阻害し、そのpA2はそれぞれ7.2及び6.0であった20)。

18.3 細胞増殖の阻害

ボセンタンはET-1のETA及びETB両受容体を介した細胞増殖を阻害した。自然発症高血圧ラットより採取した動脈血管平滑筋細胞及び気管平滑筋細胞のET-1刺激による細胞増殖を阻害した21),22)。

18.4 血管内皮機能の改善

ボセンタンはラット心臓において、虚血/再灌流時の冠血管におけるアセチルコリン誘発内皮依存性弛緩反応の低下を改善することにより内皮機能を高めた。また、ボセンタンは本モデルにおいて、左心室圧及び冠血流を改善することにより心筋機能を高めた。また別のモデルでは、ボセンタンは一酸化窒素合成酵素阻害剤により誘発した昇圧を抑制した23),24)。

18.5 病態モデルに対する作用

1. 18.5.1肺動脈高血圧動物モデル

ボセンタンは低酸素曝露により誘発した肺動脈高血圧動物モデルにおいて、全身血圧に影響せず平均肺動脈圧の上昇を抑制した。また、ボセンタンは低酸素の慢性曝露で誘発した右心室心筋重量比の増大並びに小肺動脈内壁の肥厚を抑制した25)。

2. 18.5.2食塩高血圧動物モデル

ボセンタンはDOCA食塩高血圧ラットにおいて、左室壁の肥厚を低下させ、心内膜下の間質コラーゲン及び血管周囲のコラーゲン量を低下させた26)。

3. 18.5.3肺線維症動物モデル

ボセンタンはブレオマイシンにより誘発した肺線維症動物モデルにおいて、結合組織の体積分率の上昇及び気腔の体積分率の低下を抑制した27)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人16例に本剤64mg（32mg錠を2錠）又はボセンタン水和物普通錠62.5mgを空腹時に単回経口投与した時の血漿中ボセンタン濃度の推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりである。また、本剤の薬物動態パラメータのボセンタン水和物普通錠に対する幾何平均比は、Cmaxでは0.82（90%信頼区間：0.65～1.04）、AUC0-∞では0.87（90%信頼区間：0.78～0.97）であり、生物学的同等性の基準範囲（90%信頼区間：0.8～1.25）から外れていた1)（外国人データ）。

健康成人に本剤又はボセンタン水和物普通錠を単回投与したときの血漿中濃度推移（平均±SD，n＝16）

数値は幾何平均値（95%信頼区間）、tmaxは中央値（最小値 - 最大値）

2. 16.1.2反復投与

小児肺動脈性肺高血圧症患者5例に本剤を1回2mg/kg、1日2回12週間反復経口投与した時の血漿中ボセンタン濃度の推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりである2)。

小児肺動脈性肺高血圧症患者の血漿中濃度推移（平均±SD，n＝5）

数値は幾何平均値（95%信頼区間）、tmaxは中央値（最小値 - 最大値） 全血中のボセンタン濃度をヘマトクリット値で補正し、血漿中ボセンタン濃度を算出した。

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

健康成人16例を対象にクロスオーバー法により、ボセンタン水和物普通錠（ボセンタンとして125mg）を空腹時又は食後に単回経口投与した時、空腹時に比べ食後投与時のAUC0-∞、Cmaxはそれぞれ10%、22%上昇したが、臨床的影響はないと考えられた3)（外国人データ）。

16.3 分布

1. 16.3.1蛋白結合率

ボセンタンの平衡透析法によるin vitroにおける血漿蛋白との結合率（n＝8）は、0.214～21.9μg/mLの濃度範囲で約98%であった4)。

16.4 代謝

本剤は主に肝臓で代謝され、その代謝物のほとんどが胆汁（糞）中に代謝物の形で排泄された。ヒト肝細胞を用いたin vitro試験において、CYP2C9及びCYP3A4によって代謝され、CYP2C9、CYP2C19及びCYP3A4に対し弱い阻害活性を示し、CYP2C9、CYP2C19及びCYP3A4を誘導した。

16.5 排泄

健康成人4例に14C-ボセンタン経口用懸濁液500mgを単回経口投与した時、尿及び糞中の回収率は平均97%で、投与量の90%以上が糞中に排泄され、3%が尿中への排泄であった5)（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1肝機能障害患者における体内動態

成人肝機能障害患者（Child-Pugh分類でA）8例にボセンタン水和物普通錠（ボセンタンとして125mg）を単回又は反復経口投与した時の薬物動態を健康成人と比較したが、体内動態に差はみられなかった。なお、忍容性は良好であった6)（外国人データ）。

2. 16.6.2腎機能障害患者における体内動態

成人重度腎機能障害患者（15＜クレアチニンクリアランス≦30mL/min）8例にボセンタン水和物普通錠（ボセンタンとして125mg）を単回投与した時の薬物動態を健康成人と比較した。両群ともに投与後約4時間でCmaxに達した。ボセンタンのCmaxは、健康成人に比し重度腎機能障害患者で約37%低かったが、AUC0-∞は、類似した数値を示した。なお、忍容性は良好であった7)（外国人データ）。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1シクロスポリン

健康成人にボセンタン500mg含有懸濁液を1日2回7.5日間反復投与し、さらにシクロスポリンを血漿中トラフ濃度が200～250ng/mLで安定するように1日2回7.0日間併用投与した時、ボセンタン単独投与時に比較して、シクロスポリン併用での単回投与後のボセンタンのトラフ濃度は約30倍、定常状態では約3～4倍に上昇した（各n＝8）。また、シクロスポリンのAUC0-12はシクロスポリン単独投与時（n＝9）と比較してボセンタン併用時（n＝8）には平均49%減少した8)（外国人データ）。

2. 16.7.2グリベンクラミド

健康成人12例にボセンタン水和物普通錠（ボセンタンとして125mg）を1日2回9.5日間反復投与し、6～10日目の4.5日間についてグリベンクラミドとして2.5mgを1日2回で併用投与した時、グリベンクラミドのCmax及びAUC0-12は単独投与時に比較してそれぞれ22%及び40%有意に減少した。また、ボセンタンのCmax、AUC0-12は単独投与時に比べ、それぞれ24%及び29%減少した9)（外国人データ）。

3. 16.7.3ワルファリン

健康成人12例にボセンタン水和物普通錠（ボセンタンとして500mg）又はプラセボを1日2回10日間投与し、6日目の朝のみ、ワルファリン26mgを単回投与した時、ワルファリン単独投与時に比較して（ボセンタン併用時は）R-ワルファリンとS-ワルファリンのAUC0-∞はそれぞれ平均38%及び29%減少した。また、国内臨床試験において、ワルファリン併用14例中1例にINR値の低下が認められ、本剤中止時にINR値の上昇が認められた10)（外国人データ）。

4. 16.7.4ケトコナゾール

健康成人10例にボセンタン水和物普通錠（ボセンタンとして62.5mg）を1日2回及びケトコナゾール200mg 1日1回を5.5日間併用にて反復投与した時、ボセンタンのAUC0-12及びCmaxはボセンタン単独投与時に比較して、約2倍に増加した11)（外国人データ）。

5. 16.7.5シンバスタチン

健康成人9例にボセンタン水和物普通錠（ボセンタンとして125mg）を1日2回5.5日間とシンバスタチンとして40mgを1日1回6日間併用投与した時、シンバスタチン単独投与時に比較して、シンバスタチンとその代謝物β-ヒドロキシ酸シンバスタチンのAUC0-12をそれぞれ34%及び46%減少させた。シンバスタチンとの併用により、ボセンタンとその代謝物の薬物動態に対する影響は見られなかった12)（外国人データ）。

6. 16.7.6リファンピシン

健康成人9例にボセンタン水和物普通錠（ボセンタンとして1回125mg）を1日2回6.5日間及びリファンピシンとして1回600mgを1日1回6日間併用にて反復投与した。併用開始後6日目のボセンタンの平均AUCτは、単独投与時に比較して58%低下した13)（外国人データ）。

7. 16.7.7経口避妊薬

健康成人19例にボセンタン水和物普通錠（ボセンタンとして125mg）を1日2回及び経口避妊薬（1mgノルエチステロン及び35μgエチニルエストラジオール含有）をボセンタン投与後7日目に併用にて単回投与した時、経口避妊薬単独投与時に比較して、ノルエチステロンとエチニルエストラジオールのAUC0-∞はそれぞれ14%及び31%減少した14)（外国人データ）。

8. 16.7.8シルデナフィルクエン酸塩

健康成人19例にボセンタン水和物普通錠（ボセンタンとして1回125mg）を1日2回6日間及びシルデナフィルとして最初の3日間は1回20mgを1日3回、引き続き2日間は1回80mgを1日3回、最終日は1回80mgを計6日間併用投与した。併用開始後6日目のシルデナフィルのAUCτ及びCmaxはそれぞれ63%及び55%低下し、ボセンタンのAUCτ及びCmaxは、それぞれ50%及び42%増加した15)（外国人データ）。