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高脂血症
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家族性高コレステロール血症
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.2 妊婦又は妊娠している可能性のある女性及び授乳婦,
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはプラバスタチンナトリウムとして、1日10mgを1回または2回に分け経口投与する。なお、年齢・症状により適宜増減するが、重症の場合は1日20mgまで増量できる。
使用上の注意
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8.1 あらかじめ高脂血症の基本である食事療法を行い、更に運動療法や高血圧・喫煙等の虚血性心疾患のリスクファクターの軽減等も十分考慮すること。
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8.2 投与中は血中脂質値を定期的に検査し、治療に対する反応が認められない場合には投与を中止すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1 甲状腺機能低下症の患者
横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。
- 9.1.2 遺伝性の筋疾患（筋ジストロフィー等）又はその家族歴のある患者
横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。
- 9.1.3 薬剤性の筋障害の既往歴のある患者
横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。
- 9.1.4 アルコール中毒の患者
本剤は主に肝臓において代謝され、作用するので肝機能障害を悪化させるおそれがある。また、横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。
- 9.1.5 重症筋無力症又はその既往歴のある患者
重症筋無力症（眼筋型、全身型）が悪化又は再発することがある。
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1 腎機能検査値異常のある患者
本剤とフィブラート系薬剤を併用する場合には、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ併用すること。やむを得ず併用する場合には、定期的に腎機能検査等を実施し、自覚症状（筋肉痛、脱力感）の発現、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること。急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすい。
- 9.2.2 腎機能障害又はその既往歴のある患者
横紋筋融解症の報告例の多くが腎機能障害を有する患者であり、また、横紋筋融解症に伴って急激な腎機能の悪化が認められている。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1 重篤な肝機能障害又はその既往歴のある患者
本剤は主に肝臓において代謝され、作用するので肝機能障害を悪化させるおそれがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。他のHMG-CoA還元酵素阻害剤において、動物実験で出生児数の減少、生存・発育に対する影響及び胎児の生存率の低下と発育抑制が報告されている。また他のHMG-CoA還元酵素阻害剤において、ラットに大量投与した場合に胎児の骨格奇形、ヒトでは妊娠3ヵ月までの間に服用した場合に胎児の先天性奇形があらわれたとの報告がある。
9.6 授乳婦
投与しないこと。やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること。ラットで乳汁中への移行が報告されている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
加齢による腎機能低下を考慮し、定期的に血液検査を行い、慎重に投与すること。
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| ALP上昇 | 1%未満 | — |
| ALT上昇 | 頻度不明 | — |
| AST上昇 | 頻度不明 | — |
| BUN上昇 | 頻度不明 | — |
| CK上昇 | 頻度不明 | — |
| LDH上昇 | 1%未満 | — |
| γ-GTP上昇 | 頻度不明 | — |
| しびれ | 頻度不明 | — |
| そう痒 | 1%未満 | — |
| ビリルビン上昇 | 頻度不明 | — |
| めまい | 頻度不明 | — |
| 下痢 | 1%未満 | — |
| 不眠 | 頻度不明 | — |
| 便秘 | 頻度不明 | — |
| 倦怠感 | 頻度不明 | — |
| 光線過敏 | 頻度不明 | — |
| 口内炎 | 頻度不明 | — |
| 味覚異常 | 頻度不明 | — |
| 嘔気・嘔吐 | 頻度不明 | — |
| 尿潜血 | 1%未満 | — |
| 尿酸値上昇 | 1%未満 | — |
| 浮腫 | 頻度不明 | — |
| 消化不良 | 頻度不明 | — |
| 湿疹 | 頻度不明 | — |
| 発疹 | 1%未満 | — |
| 白血球減少 | 頻度不明 | — |
| 筋痙攣 | 頻度不明 | — |
| 筋肉痛 | 頻度不明 | — |
| 筋脱力 | 頻度不明 | — |
| 紅斑 | 頻度不明 | — |
| 耳鳴 | 頻度不明 | — |
| 肝機能異常 | 頻度不明 | — |
| 胃不快感 | 1%未満 | — |
| 脱毛 | 頻度不明 | — |
| 腹痛 | 1%未満 | — |
| 腹部膨満感 | 頻度不明 | — |
| 舌炎 | 頻度不明 | — |
| 蕁麻疹 | 1%未満 | — |
| 血小板減少 | 頻度不明 | — |
| 血清クレアチニン上昇 | 頻度不明 | — |
| 貧血 | 頻度不明 | — |
| 関節痛 | 頻度不明 | — |
| 頭痛 | 頻度不明 | — |
| 顔面潮紅 | 頻度不明 | — |
| 食欲不振 | 頻度不明 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
プラバスタチンナトリウムはコレステロール生合成系の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を特異的かつ拮抗的に阻害し、他の生合成段階には影響を与えない。その作用はコレステロール生合成の主要臓器である肝臓、小腸に選択的であり、血清コレステロール値を速やかにかつ強力に低下させ、血清脂質を改善させる29),30)。
- 18.1.1 臓器選択的コレステロール生合成阻害作用
プラバスタチンナトリウムはラットにおいてコレステロール生合成の主要臓器である肝臓や小腸のコレステロール生合成を選択的に阻害し、ホルモン産生臓器を含む他の臓器での阻害は非常に弱かった29)。
- 18.1.2 LDL受容体活性に及ぼす影響
プラバスタチンナトリウムはWHHL-ウサギ（ヒト家族性高コレステロール血症のモデル動物）において、コレステロールの生合成を阻害し肝細胞内のコレステロール含量を低下させた。その結果、LDL受容体活性が増強し、血中から肝細胞内へのLDLの取り込みが増加し血清中のLDL-コレステロール値が低下した30)。
18.2 脂質低下作用
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18.2.1 プラバスタチンナトリウムは経口投与により、イヌ、サル、ウサギの血清コレステロール値を用量依存的に低下させた29)。
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18.2.2 プラバスタチンナトリウム12.5mg/kg/日をWHHL-ウサギに投与したところ、血清コレステロール値は有意に低下し、また、50mg/kg/日の投与量にてVLDLやLDLのコレステロール値を優先的に低下させることが認められた29)。
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18.2.3 プラバスタチンナトリウムの主な代謝物である3α-iso-異性体のHMG-CoA還元酵素の阻害活性は弱く（プラバスタチンナトリウムの2%の阻害活性）、6-epi-異性体はプラバスタチンナトリウムの80%の阻害活性を有するが少量であるため、体内では未変化体が主要な活性体であると考えられた7)（外国人データ）。
18.3 冠状動脈病変及び黄色腫に及ぼす影響
プラバスタチンナトリウムをWHHL-ウサギに経口投与したところ、冠状動脈病変の発症頻度の低下と進展抑制が認められた。また、黄色腫の進展を抑制した31)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1 連続投与
健康成人男性5例にプラバスタチンナトリウム20mg、1日2回、7日間連続経口投与したとき、朝投与前の血漿中にはプラバスタチンナトリウムの未変化体及び代謝物はともに検出されなかった1)。
- 16.1.2 生物学的同等性試験
- 〈プラバスタチンNa錠5mg「チョーセイ」〉
プラバスタチンNa錠5mg「チョーセイ」とメバロチン錠5を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（プラバスタチンナトリウムとして5mg）健康成人男子に空腹時単回経口投与して血漿中プラバスタチンナトリウム濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された2)。
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
|---|---|---|---|---|
| AUC0-9 （ng・hr/mL） | Cmax （ng/mL） | Tmax （hr） | t1/2 （hr） | |
| プラバスタチンNa錠5mg「チョーセイ」 | 17.8±8.0 | 6.0±2.4 | 1.1±0.2 | 3.6±1.3 |
| メバロチン錠5 | 18.0±7.8 | 6.1±2.5 | 1.1±0.2 | 3.3±1.3 |
| （Mean±S.D.，n=10） | ||||
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
- 〈プラバスタチンNa錠10mg「チョーセイ」〉
プラバスタチンNa錠10mg「チョーセイ」とメバロチン錠10を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（プラバスタチンナトリウムとして10mg）健康成人男子に空腹時単回経口投与して血漿中プラバスタチンナトリウム濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された3)。
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
|---|---|---|---|---|
| AUC0-9 （ng・hr/mL） | Cmax （ng/mL） | Tmax （hr） | t1/2 （hr） | |
| プラバスタチンNa錠10mg「チョーセイ」 | 35.1±9.8 | 11.7±4.4 | 1.2±0.2 | 4.3±2.9 |
| メバロチン錠10 | 35.6±8.9 | 12.0±4.4 | 1.3±0.4 | 3.8±2.0 |
| （Mean±S.D.，n=10） | ||||
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.2 吸収
プラバスタチンナトリウムはラットにおいては主として胃、小腸上・中部から吸収された4)。
16.3 分布
- 16.3.1 血漿蛋白結合率
血漿蛋白結合率は53%であった5)。
- 16.3.2 動物における組織分布
ラット及びイヌにおいて、プラバスタチンナトリウムはコレステロール生合成の盛んな肝臓、小腸等に高濃度に分布するが、脳、生殖器臓器等他の臓器への分布は極めて低かった4)。
16.4 代謝
- 16.4.1 動物における代謝
ラットにおいて、プラバスタチンナトリウムは主として肝臓で酸化、異性化、抱合（主としてグルタチオン抱合）を受けて代謝された6)。
- 16.4.2 尿及び糞中代謝物
健康成人男性8例に［14C］プラバスタチンナトリウム19.2mgを経口単回投与した時の尿（0-48時間）及び糞（0-96時間）中で、未変化体は尿中放射能の29%、糞中放射能の47.6%を占めていた。主な代謝物は3α-iso-異性体で、尿中放射能の10%、糞中放射能の13.9%を占め、6-epi-異性体は尿中放射能の2.8%、糞中放射能の0.7%を占めていた7)（外国人データ）。
16.5 排泄
- 16.5.1 動物における排泄
ラット、イヌ、サルではいずれも胆汁排泄を経由した糞中排泄が主で（80%以上）、尿中排泄は2～13%と少なかった4)。
- 16.5.2 連続投与
健康成人男性5例にプラバスタチンナトリウム20mg、1日2回、7日間連続投与したとき、尿中排泄パターンや回収率は投与期間中一定であった1)。
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1 薬物代謝酵素
プラバスタチンナトリウムは、ヒト肝ミクロソームを用いた代謝試験において安定であり、チトクロームP450の分子種である3A4（CYP3A4）で代謝を受けなかった8)（in vitro）。
- (1) CYP3A4の代謝を受ける薬剤に対する影響
プラバスタチンナトリウムは、ヒト肝ミクロソームを用いた試験において、CYP3A4の基質であると報告されているニフェジピン、メキサゾラム、テストステロンの代謝に影響を与えなかった9)（in vitro）。
- (2) CYP3A4を阻害する薬剤の影響
プラバスタチンナトリウムの代謝は、CYP3A4を阻害する薬剤（イトラコナゾール、ジルチアゼム）との併用により、有意な影響を受けなかった10),11)。
- (3) グレープフルーツジュースの影響
グレープフルーツジュースの反復飲用は、プラバスタチンナトリウムの薬物動態に有意な影響を与えなかった12)。