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○てんかんのけいれん発作
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強直間代発作（全般けいれん発作、大発作）、焦点発作（ジャクソン型発作を含む）
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○自律神経発作、精神運動発作
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1 本剤の成分、ヒダントイン系化合物又はバルビツール酸系化合物に対して過敏症の患者
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2.2 重篤な心障害のある患者［血圧降下や心拍数が減少するおそれがある。］
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2.3 重篤な腎機能障害のある患者
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2.4 重篤な肝機能障害のある患者
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2.5 重篤な肺障害のある患者［呼吸抑制を起こすおそれがある。］
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2.6 急性間欠性ポルフィリン症の患者［ポルフィリン合成が増加し、症状が悪化するおそれがある。］
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2.7 *,ボリコナゾール、タダラフィル（肺高血圧症を適応とする場合）、マシテンタン、マシテンタン・タダラフィル、チカグレロル、アルテメテル・ルメファントリン、ダルナビル・コビシスタット、ドラビリン、イサブコナゾニウム、ルラシドン、エンシトレルビル、ミフェプリストン・ミソプロストール、リルピビリン、ニルマトレルビル・リトナビル、リルピビリン・テノホビル アラフェナミド・エムトリシタビン、ビクテグラビル・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミド、ダルナビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミド、エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミド、ソホスブビル・ベルパタスビル、レジパスビル・ソホスブビル、ドルテグラビル・リルピビリン、カボテグラビル、レナカパビルを投与中の患者
効能・効果
用法・用量
通常成人1日6～12錠を分割経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。
使用上の注意
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8.1 混合発作型では、単独投与により小発作の誘発又は増悪を招くことがある。
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8.2 連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、てんかん重積状態があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと。,
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8.3 連用中は定期的に肝・腎機能、血液検査を行うことが望ましい。,,,,,
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8.4 眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転など危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。
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8.5 長期投与例で、小脳萎縮があらわれることがあり、持続した血中濃度上昇との関連が示唆されているので、小脳症状（眼振、構音障害、運動失調等）に注意し、定期的に検査を行うなど観察を十分に行うこと。
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8.6 複視、視覚障害、眼振、白内障があらわれることがあるので、定期的に視力検査を行うことが望ましい。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1 虚弱者
呼吸抑制を起こすことがある。また、連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、てんかん重積状態があらわれることがある。,
- 9.1.2 呼吸機能の低下している患者
呼吸抑制を起こすことがある。
- 9.1.3 頭部外傷後遺症又は進行した動脈硬化症の患者
本剤の作用が強くあらわれることがある。
- 9.1.4 心障害のある患者（重篤な心障害のある患者を除く）
血圧降下や心拍数が減少するおそれがある。
- 9.1.5 血液障害のある患者
血液障害が悪化するおそれがある。,
- 9.1.6 消化性潰瘍のある患者
潰瘍が悪化するおそれがある。
- 9.1.7 甲状腺機能低下症の患者
甲状腺機能の異常をきたすおそれがある。
- 9.1.8 アルコール中毒のある患者
中枢抑制作用が増強される。
- 9.1.9 薬物依存の傾向又は既往歴のある患者
精神依存及び身体依存を示すおそれがある。
- 9.1.10 重篤な神経症の患者
依存を示すおそれがある。
- 9.1.11 糖尿病の患者
2型糖尿病の患者で、高血糖を起こしたとの報告がある。
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1 重篤な腎機能障害のある患者
投与しないこと。症状の悪化、血中濃度上昇のおそれがある。
- 9.2.2 腎機能障害のある患者（重篤な腎機能障害のある患者を除く）
症状の悪化、血中濃度上昇のおそれがある。,
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1 重篤な肝機能障害のある患者
投与しないこと。症状の悪化、血中濃度上昇のおそれがある。
- 9.3.2 肝機能障害のある患者（重篤な肝機能障害のある患者を除く）
症状の悪化、血中濃度上昇のおそれがある。,
9.5 妊婦
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9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性（母体のてんかん発作頻発を防ぎ、胎児を低酸素状態から守る）が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠中にフェニトイン、フェノバルビタールを投与された患者の中に、奇形を有する児（口唇裂、口蓋裂、心奇形、大動脈縮窄症等）を出産した例が多いとの疫学的調査報告がある。
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9.5.2 妊娠中にやむを得ず本剤を投与する場合には、可能な限り他の抗てんかん剤と併用しないことが望ましい。妊娠中にフェニトインを他の抗てんかん剤（特にプリミドン）と併用して投与された患者群に、奇形を有する児を出産した例がフェニトイン単独投与群と比較して多いとの疫学的調査報告がある。
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9.5.3 妊娠中の投与により、児に腫瘍（神経芽細胞腫等）がみられたとの報告がある。
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9.5.4 妊娠中の投与により、新生児に出血傾向、呼吸抑制等を起こすことがある。
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9.5.5 分娩前に連用した場合、出産後新生児に離脱症状（多動、振戦、反射亢進、過緊張等）があらわれることがある。
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9.5.6 妊娠中の投与により、葉酸低下が生じるとの報告がある。
9.6 授乳婦
授乳を避けさせること。フェノバルビタールはヒト乳汁中へ移行し、新生児、乳児に傾眠、哺乳量低下を起こすことがある。
9.8 高齢者
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9.8.1 少量から投与を開始するなど慎重に投与すること。なお、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと。呼吸抑制、興奮、抑うつ、錯乱等があらわれやすい。,
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9.8.2 連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、てんかん重積状態があらわれることがある。
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| AST・ALT・γ-GTPの上昇等の肝機能障害 | 頻度不明 | — |
| CK上昇 | 頻度不明 | — |
| IgG等） | 頻度不明 | — |
| T4値等）の異常 | 頻度不明 | — |
| アステリキシス（asterixis）等］ | 頻度不明 | — |
| くる病注6) | 頻度不明 | — |
| けいれん・てんかん増悪 | 頻度不明 | — |
| せん妄 | 頻度不明 | — |
| ニューロパシー | 頻度不明 | — |
| ヘマトポルフィリン尿注4) | 頻度不明 | — |
| 不眠 | 頻度不明 | — |
| 不随意運動［ジスキネジア | 頻度不明 | — |
| 中毒疹様発疹 | 頻度不明 | — |
| 低カルシウム血症 | 頻度不明 | — |
| 便秘 | 頻度不明 | — |
| 免疫グロブリン低下（IgA | 頻度不明 | — |
| 多動 | 頻度不明 | — |
| 多毛 | 頻度不明 | — |
| 巨赤芽球性貧血 | 頻度不明 | — |
| 悪心・嘔吐 | 頻度不明 | — |
| 昏迷 | 頻度不明 | — |
| 構音障害 | 頻度不明 | — |
| 歯牙の形成不全注6) | 頻度不明 | — |
| 歯肉増殖注4) | 頻度不明 | — |
| 注7) | 頻度不明 | — |
| 注7) | 頻度不明 | — |
| 注意力・集中力・反射運動能力等の低下 | 頻度不明 | — |
| 猩紅熱様発疹 | 頻度不明 | — |
| 甲状腺機能検査値（血清T3 | 頻度不明 | — |
| 発熱 | 頻度不明 | — |
| 白内障 | 頻度不明 | — |
| 眠気 | 頻度不明 | — |
| 眩暈 | 頻度不明 | — |
| 眼振 | 頻度不明 | — |
| 知覚異常 | 頻度不明 | — |
| 神経過敏 | 頻度不明 | — |
| 精神機能低下 | 頻度不明 | — |
| 興奮 | 頻度不明 | — |
| 舞踏病アテトーゼ | 頻度不明 | — |
| 蛋白尿等の腎障害 | 頻度不明 | — |
| 血小板減少 | 頻度不明 | — |
| 血清葉酸値の低下 | 頻度不明 | — |
| 複視 | 頻度不明 | — |
| 視覚障害 | 頻度不明 | — |
| 運動失調 | 頻度不明 | — |
| 鈍重 | 頻度不明 | — |
| 頭痛 | 頻度不明 | — |
| 食欲不振 | 頻度不明 | — |
| 骨軟化症注6) | 頻度不明 | — |
| 高血糖 | 頻度不明 | — |
| 麻疹様発疹 | 頻度不明 | — |
| 黄疸 | 頻度不明 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
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18.1.1 フェノバルビタールは、最小電撃けいれん閾値上昇作用、ペンテトラゾールけいれん閾値上昇作用のほか、最大電撃けいれん抑制作用も示し、一方、フェニトインには前二者の作用はほとんど認められないが、最大電撃けいれんに対しては強い抑制作用を示す16),17)（マウス、ラット）。
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18.1.2 フェニトインとフェノバルビタールの併用効果を最大電撃けいれん法を用い、抗けいれん作用発現の有無と各薬物の血中濃度の関係から検討した結果、両薬物の薬力学的相乗作用が示唆された18)（マウス、ウサギ）。
18.2 抗けいれん効果
ddY系雄性マウスを用い、最大電撃けいれん法によってヒダントールD配合錠、E配合錠、F配合錠の成分であるフェニトイン、フェノバルビタール及び安息香酸ナトリウムカフェインの経口投与による抗けいれん効果並びにそれらの配合効果を検討した。薬物は0.3％C.M.C.に懸濁して経口投与し、ED50、LD50並びに95％信頼限界はLitchfield-Wilcoxon法により算出した。 フェニトイン単独のED50は10.4mg/kg、フェノバルビタールは19.5mg/kgであったが、安息香酸ナトリウムカフェインは抗けいれん作用を示さなかった。フェニトイン、フェノバルビタールを配合した場合、ヒダントールF配合錠の配合比率を換算するとそのED50は13.87mg/kgであるが、実験によるED50は11.5mg/kgであり、またヒダントールD配合錠の配合比率の換算ED50は15.6mg/kgであるが、実験によるED50は12.8mg/kgで、フェニトイン、フェノバルビタールの配合による効果の増強を認めた19)。
薬物動態
16.1 血中濃度
ヒダントールF配合錠8錠（フェニトインとして200mg）を健康成人男子5名に食後単回経口投与して得られた薬物動態は下記のとおりである1)。
| AUC（0-24hr） （hr・μg/mL） | Cmax （μg/mL） | Tmax （hr） | T1/2 （hr） |
|---|---|---|---|
| 71.0±10.7 | 4.3±0.5 | 3.2±1.1 | 17.0±4.6 |
| （Mean±S.D.,n=5） | |||
16.3 分布
- 16.3.1 血漿・血清蛋白結合率
フェニトイン：約90％（in vitro、ヒト血漿、約20μg/mL、限外ろ過法）2) フェノバルビタール：約45％（in vitro、ヒト血清、約21～83μg/mL、限外ろ過法）3)
16.4 代謝
- 16.4.1 主な代謝産物及び代謝経路
主として肝臓でフェニトイン4),5)はフェニル基の一つが水酸化され、5-（p-hydroxyphenyl）-5-phenylhydantoin（HPPH）が生成した後、大部分はグルクロン酸抱合され、フェノバルビタール6)はフェニル基が水酸化され、5-ethyl-5-（p-hydroxyphenyl）Barbituric acid（p-HPB）が生成した後、一部はグルクロン酸又は硫酸抱合される。
- 16.4.2 代謝酵素
フェニトイン：主としてCYP2C9及び一部CYP2C197)
16.5 排泄
- 16.5.1 排泄経路
主として尿中
- 16.5.2 排泄率
フェニトイン投与後6日間における排泄率は、尿中に総HPPHとして96.9～99.0％、フェニトインとして0.4～0.7％、糞中に総HPPHとしてtrace～1.2％、フェニトインとして0.5％であった8)（健康成人、フェニトイン100mg 1回経口投与）。フェノバルビタール投与後24時間における尿中排泄率は、フェノバルビタールとして25％、総p-HPBとして17％であった9)（てんかん患者、フェノバルビタール30～90mg反復投与）（外国人データ）。
16.7 薬物相互作用
フェニトインはCYP3A、CYP2B6及びP糖蛋白の誘導作用を有し、フェノバルビタールはCYP3A等の誘導作用を有する10)。
16.8 その他
- 16.8.1 有効血中濃度
てんかんの重症度の違いや症例によって違いはあるが、一般にフェニトインは10～20μg/mL（成人の強直間代発作）11),12)が、また、フェノバルビタールは10～30μg/mLが目安として示されている13)。,,,
- 16.8.2 投与量と血中濃度との関係
定常状態におけるフェニトイン血中濃度と投与量の関係はMichaelis-Menten式［C＝Km・D/（Dmax－D）］を用いた曲線（図）で近似され、有効血中濃度付近では、投与量の増減が血中濃度に及ぼす影響は極めて大きい14)。 また、定数Dmax、Kmの個人差は大きく、さらに成人に比較して年少児ほどDmaxの値は大きくなる15)。このため、フェニトインの血中濃度測定が、至適投与量の検討ないしは中毒症状発現防止に役立てられている。,,,