-
各種てんかん（小発作・焦点発作・精神運動発作ならびに混合発作）およびてんかんに伴う性格行動障害（不機嫌・易怒性等）の治療。
-
躁病および躁うつ病の躁状態の治療。
-
片頭痛発作の発症抑制。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
- 〈効能共通〉
-
2.1 重篤な肝障害のある患者
-
2.2 カルバペネム系抗生物質を投与中の患者
-
2.3 尿素サイクル異常症の患者［重篤な高アンモニア血症があらわれることがある。］
- 〈片頭痛発作の発症抑制〉
- 2.4 妊婦又は妊娠している可能性のある女性
効能・効果
用法・用量
- 〈各種てんかんおよびてんかんに伴う性格行動障害の治療、躁病および躁うつ病の躁状態の治療〉
通常、バルプロ酸ナトリウムとして400～1200mgを1日1回経口投与する。ただし、年齢・症状に応じ適宜増減する。
- 〈片頭痛発作の発症抑制〉
通常、バルプロ酸ナトリウムとして400～800mgを1日1回経口投与する。なお、年齢、症状に応じ適宜増減するが、1日量として1000mgを超えないこと。
使用上の注意
- 〈効能共通〉
-
8.1 重篤な肝障害（投与初期6ヵ月以内に多い）があらわれることがあるので、投与初期6ヵ月間は定期的に肝機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。その後も連用中は定期的に肝機能検査を行うことが望ましい。
-
8.2 高アンモニア血症を伴う意識障害があらわれることがあるので、定期的にアンモニア値を測定するなど観察を十分に行うこと。,
-
8.3 連用中は定期的に腎機能検査、血液検査を行うことが望ましい。,
-
8.4 他のバルプロ酸ナトリウム製剤を使用中の患者において使用薬剤を本剤に切り替える場合、血中濃度が変動することがあるので、血中濃度を測定することが望ましい。
- 〈各種てんかんおよびてんかんに伴う性格行動障害の治療〉
-
8.5 **眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがある。自動車の運転等危険を伴う機械操作の適否は、関連学会の留意事項3)を十分理解の上、医師が慎重に判断し、危険を伴う機械操作を行う場合には十分な注意が必要であることを適切に患者に指導すること。また、眠気等があらわれた場合には、自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事しないよう、患者に指導すること。
-
8.6 連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、てんかん重積状態があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと。,
- 〈片頭痛発作の発症抑制〉
- 8.7 患者の日常生活への支障がなくなったら一旦本剤の投与を中止し、投与継続の必要性について検討すること。症状の改善が認められない場合には、漫然と投与を継続しないこと。
- 〈躁病および躁うつ病の躁状態の治療、片頭痛発作の発症抑制〉
- 8.8 眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 〈効能共通〉
-
9.1.1 薬物過敏症の既往歴のある患者
-
9.1.2 自殺企図の既往及び自殺念慮のある躁病及び躁うつ病の躁状態の患者
自殺企図や自殺念慮が悪化するおそれがある。
- 9.1.3 尿素サイクル異常症が疑われる患者
以下のような患者においては、本剤投与前にアミノ酸分析等の検査を考慮するとともに、本剤投与中は、アンモニア値の変動に注意し、十分な観察を行うこと。重篤な高アンモニア血症があらわれるおそれがある。
-
原因不明の脳症若しくは原因不明の昏睡の既往のある患者
-
尿素サイクル異常症又は原因不明の乳児死亡の家族歴のある患者
- 9.1.4 重篤な下痢のある患者
本剤は製剤学的にバルプロ酸ナトリウムの溶出を制御して徐放化させたものであり、服用後一定時間消化管内に滞留する必要があるので、血中濃度が十分に上昇しない可能性がある。
- 〈各種てんかんおよびてんかんに伴う性格行動障害の治療〉
- 9.1.5 虚弱者
- 投与を中止する場合には、徐々に減量するなど特に注意すること。
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1 腎機能障害患者
蛋白結合率の低下等の要因により、遊離型薬物濃度が上昇するおそれがある。
- 9.2.2 血液透析患者
血液透析による本剤の除去や蛋白結合能の変化により遊離型薬物濃度が低下するおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1 重篤な肝障害のある患者
投与しないこと。肝障害が強くあらわれ致死的になるおそれがある。
- 9.3.2 肝機能障害又はその既往歴のある患者（重篤な肝障害のある患者を除く）
肝機能障害が強くあらわれるおそれがある。
9.4 生殖能を有する者
妊娠する可能性のある女性に使用する場合には、本剤による催奇形性について十分に説明し、本剤の使用が適切であるか慎重に判断すること。本剤で催奇形性が認められている。,
9.5 妊婦
- 〈片頭痛発作の発症抑制〉
- 9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと。
- 〈各種てんかんおよびてんかんに伴う性格行動障害の治療、躁病および躁うつ病の躁状態の治療〉
-
9.5.2 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。
-
9.5.3 妊娠中にやむを得ず本剤を投与する場合、可能な限り単独投与することが望ましい。他の抗てんかん剤（特にカルバマゼピン）と併用時に、奇形を有する児を出産した例が本剤単独投与時と比較して多いとの疫学的調査報告がある。
- 〈効能共通〉
-
9.5.4 二分脊椎児を出産した母親の中に、本剤の成分を妊娠初期に投与された例が対照群より多いとの疫学的調査報告があり、また、本剤の成分を投与された母親に、心室中隔欠損等の心奇形や多指症、口蓋裂、尿道下裂等の外表奇形、その他の奇形を有する児を出産したとの報告がある。また、特有の顔貌（前頭部突出、両眼離開、鼻根偏平、浅く長い人中溝、薄い口唇等）を有する児を出産したとの報告がある。
-
9.5.5 妊娠中の投与により、新生児に呼吸障害、肝障害、低フィブリノーゲン血症、低血糖、退薬症候（神経過敏、過緊張、痙攣、嘔吐）等があらわれるとの報告がある。
-
9.5.6 海外で実施された観察研究において、妊娠中に抗てんかん薬を投与されたてんかん患者からの出生児224例を対象に6歳時の知能指数（IQ）［平均値（95%信頼区間）］を比較した結果、本剤を投与されたてんかん患者からの出生児のIQ［98（95-102）］は、ラモトリギン［108（105-111）］、フェニトイン［109（105-113）］、カルバマゼピン［106（103-109）］を投与されたてんかん患者からの出生児のIQと比較して低かったとの報告がある。なお、本剤の投与量が1,000mg/日（本研究における中央値）未満の場合は［104（99-109）］、1,000mg/日を超える場合は［94（90-99）］であった4)。
-
9.5.7 海外で実施された観察研究において、妊娠中に本剤を投与された母親からの出生児508例は、本剤を投与されていない母親からの出生児655,107例と比較して、自閉症発症リスクが高かったとの報告がある［調整ハザード比：2.9（95%信頼区間：1.7-4.9）］5)。
-
9.5.8 動物実験（マウス）で、本剤が葉酸代謝を阻害し、新生児の先天性奇形に関与する可能性があるとの報告がある6)。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中へ移行することがある。
9.7 小児等
- 〈効能共通〉
- 9.7.1 低出生体重児又は新生児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
- 〈片頭痛発作の発症抑制〉
- 9.7.2 小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
- 〈効能共通〉
- 9.8.1 用量に留意して慎重に投与すること。本剤は、血漿アルブミンとの結合性が強いが、高齢者では血漿アルブミンが減少していることが多いため、遊離の薬物の血中濃度が高くなるおそれがある。
- 〈各種てんかんおよびてんかんに伴う性格行動障害の治療〉
- 9.8.2 投与を中止する場合には、徐々に減量するなど特に注意すること。
- 〈片頭痛発作の発症抑制〉
- 9.8.3 高齢者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| Al-P上昇 | 1〜5%未満 | — |
| ALT上昇 | 1〜5%未満 | — |
| AST上昇 | 1〜5%未満 | — |
| カルニチン減少 | 頻度不明 | — |
| めまい | 1〜5%未満 | — |
| 下痢 | 1%未満 | — |
| 不眠 | 1%未満 | — |
| 不穏 | 頻度不明 | — |
| 低フィブリノーゲン血症 | 1%未満 | — |
| 体重増加 | 1〜5%未満 | — |
| 便秘 | 頻度不明 | — |
| 倦怠感 | 1%未満 | — |
| 傾眠 | 1〜5%未満 | — |
| 口内炎 | 1%未満 | — |
| 口渇 | 頻度不明 | — |
| 多嚢胞性卵巣 | 頻度不明 | — |
| 夜尿・頻尿 | 1〜5%未満 | — |
| 失調 | 頻度不明 | — |
| 好酸球増多 | 1%未満 | — |
| 尿失禁 | 頻度不明 | — |
| 悪心・嘔吐 | 1〜5%未満 | — |
| 感覚変化 | 頻度不明 | — |
| 抑うつ | 頻度不明 | — |
| 振戦 | 1%未満 | — |
| 月経異常（月経不順 | 頻度不明 | — |
| 歯肉肥厚 | 頻度不明 | — |
| 浮腫 | 1%未満 | — |
| 無月経） | 頻度不明 | — |
| 発熱 | 頻度不明 | — |
| 発疹 | 1〜5%未満 | — |
| 白血球減少 | 1〜5%未満 | — |
| 精子数減少注2) | 頻度不明 | — |
| 精子運動性低下注2) | 頻度不明 | — |
| 胃部不快感 | 1〜5%未満 | — |
| 胸水（好酸球性を含む） | 頻度不明 | — |
| 胸膜炎 | 頻度不明 | — |
| 脱毛 | 1%未満 | — |
| 腹痛 | 1%未満 | — |
| 血小板凝集能低下 | 頻度不明 | — |
| 血尿 | 頻度不明 | — |
| 視覚異常 | 頻度不明 | — |
| 貧血 | 1〜5%未満 | — |
| 頭痛 | 1%未満 | — |
| 食欲不振 | 1%未満 | — |
| 食欲亢進 | 頻度不明 | — |
| 高アンモニア血症 | 1〜5%未満 | — |
| 鼻血 | 頻度不明 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
作用機序の1つとして、脳内のGABA・グルタミン酸の代謝経路においてGABA合成に関与しているグルタミン酸脱炭酸酵素活性の低下抑制やGABA分解に関与しているGABAトランスアミナーゼ及びコハク酸セミアルデヒド脱水素酵素活性を阻害することにより、脳内GABA濃度を増加し、痙攣を抑制することが考えられている28),29),30),31),32)。 抗躁作用及び片頭痛発作の発症抑制作用についてもGABA神経伝達促進作用が寄与している可能性が考えられている33),34)。
18.2 薬理作用
- 18.2.1 急性痙攣モデルに対する作用
マウスの最大電撃痙攣、ペンテトラゾール痙攣、ピクロトキシン痙攣、ビククリン痙攣、ストリキニーネ痙攣、イソニアジド痙攣を抑制する28),35)。
- 18.2.2 痙攣準備状態を備えたモデルに対する作用
ネコのキンドリング痙攣、マウスの聴原発作、ヒヒの光誘発痙攣に対し抑制作用を示す29),30),36),37)。
- 18.2.3 躁病の動物モデルに対する作用
躁病の動物モデルと考えられる、デキサンフェタミンとクロロジアゼポキシドとの併用投与により生じる自発運動亢進作用を有意に抑制する38)（マウス、ラット）。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1 単回投与
健康成人12例にバルプロ酸ナトリウム徐放性顆粒剤3g（バルプロ酸ナトリウム1,200mg）をクロスオーバー法により絶食時及び食後に単回経口投与した場合のAUC0-80、Cmax及びTmaxは、それぞれ以下のとおりであった12)。
| AUC0-80 （hr・μg/mL） | Cmax （μg/mL） | Tmax （hr） | |
|---|---|---|---|
| 絶食時投与 | 2141.8±299.4 | 56.9±5.5 | 10.2±2.1 |
| 食後投与 | 2069.4±349.9 | 71.0±7.6 | 7.5±2.5 |
| （Mean±S.D., n=12） | |||
- 16.1.2 反復投与
健康成人12例にバルプロ酸ナトリウム徐放性顆粒剤3g（バルプロ酸ナトリウム1,200mg）を単回経口投与したときの薬物動態パラメータを用い、バルプロ酸ナトリウムとして1,000mgを1日1回、6日間反復経口投与した場合をシミュレーションした。その結果、絶食時及び食後投与とも1日1回投与で有効血中濃度を維持し、投与開始後6～7日間で定常状態に達すると判断された12)。
- 16.1.3 生物学的同等性
健康成人男性34例（絶食時投与：20例、食後投与：14例）にバルプロ酸Na徐放顆粒40％「フジナガ」とセレニカR顆粒40%を、クロスオーバー法によりそれぞれ1g（バルプロ酸ナトリウムとして400mg）絶食時及び食後に単回経口投与して血漿中濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータについて統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された13)。
- (1) 絶食時投与
| AUC（0-72hr） （hr・μg/mL） | Cmax （μg/mL） | Tmax （hr） | T1/2 （hr） | |
|---|---|---|---|---|
| バルプロ酸Na徐放顆粒40％「フジナガ」 | 640.1±166.7 | 20.7±4.3 | 9.5±2.7 | 16.7±3.5 |
| セレニカR顆粒40％ | 679.2±185.9 | 22.5±5.7 | 9.2±5.5 | 16.2±3.4 |
| （Mean±S.D., n=20） | ||||
- (2) 食後投与
| AUC（0-72hr） （hr・μg/mL） | Cmax （μg/mL） | Tmax （hr） | T1/2 （hr） | |
|---|---|---|---|---|
| バルプロ酸Na徐放顆粒40％「フジナガ」 | 635.5±170.2 | 26.4±3.2 | 8.1±2.1 | 16.2±4.1 |
| セレニカR顆粒40％ | 679.3±159.1 | 30.2±2.6 | 8.1±1.5 | 15.7±3.0 |
| （Mean±S.D., n=14） | ||||
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。 バルプロ酸Na徐放顆粒40％「フジナガ」の反復投与における血中濃度をシミュレーションした場合、絶食時（バルプロ酸ナトリウムとして1,000mg投与）及び食後投与（バルプロ酸ナトリウムとして1,200mg投与）とも1日1回投与で有効血中濃度を維持する。
- 16.1.4 クリアランス
バルプロ酸の吸収率を100%と仮定したとき、全身クリアランスは外国人健康成人（16～60歳）で6～8mL/hr/kg、外国人小児てんかん患者（3～16歳）で13～18mL/hr/kgとの報告がある14)。 外国人高齢者では、全身クリアランスは成人と差はないが、遊離型のクリアランスは低下するとの報告がある15)。 バルプロ酸の全身クリアランスは主に肝固有クリアランスと血漿蛋白非結合率の影響を受ける14),16)。
16.2 吸収
- 16.2.1 生物学的利用率
バルプロ酸の生物学的利用率は剤形の違いによらず約100%との報告がある17)。
- 16.2.2 食事の影響
バルプロ酸Na徐放顆粒40％「フジナガ」の血中濃度は食事の影響をほとんど受けなかった13)。
16.3 分布
- 16.3.1 蛋白結合率
バルプロ酸の血漿蛋白結合率は90%超であり、総血清中濃度がおよそ100μg/mL以上では結合が飽和するとの報告がある17),18)。 蛋白結合率が低下した場合、定常状態では平均総血漿中濃度は低下すると考えられるが、平均遊離型濃度は低下しないとされている16),19)。
- 16.3.2 分布容積
バルプロ酸の分布容積は0.1～0.4L/kgであり、ほぼ細胞外液に相当するとの報告がある17)。
16.4 代謝
- 16.4.1 代謝経路
バルプロ酸の大半は肝臓で代謝され、ヒトでは主に、グルクロン酸抱合、β-酸化、ω、ω1及びω2-酸化を受けることが報告されている17)。 関与する代謝酵素の割合はチトクロームP-450（CYP）が10%、グルクロン酸転移酵素（UGT）が40%、β-酸化が30～35%程度であることが報告されている7)。 4-en体の生成には主にCYP2A6、2B6、2C9分子種が、バルプロ酸のグルクロン酸抱合体の生成にはUGT2B7分子種が関与することが報告されている20),21)（in vitro）。
- 16.4.2 血中及び尿中代謝物
健康成人6例にバルプロ酸ナトリウム徐放性顆粒剤3g（バルプロ酸ナトリウム1,200mg）を単回経口投与した場合の血中及び尿中代謝物は、血中では主に3-keto体（AUC0-∞328.15±94.73（平均値±標準偏差）μg・hr/mL）が検出され、尿中でも主に3-keto体が排泄され、以下バルプロ酸、3-OH体、4-OH体、PGA、5-OH体、4-keto体、cis-2-en体、trans-2-en体の順であった22)。
16.5 排泄
健康成人6例にバルプロ酸ナトリウム徐放性顆粒剤3g（バルプロ酸ナトリウム1,200mg）を単回経口投与した場合、尿中には主に3-keto体が排泄され、投与後56時間までの排泄率は34.05±2.57（平均値±標準偏差、以下同様）%であった。また、尿中の総排泄率は投与後56時間までで61.20±5.59%であった22)。 なお、バルプロ酸の未変化体の尿中排泄率は1～3%との報告がある23)。
16.8 その他
- 16.8.1 有効血中濃度
- 〈各種てんかんおよびてんかんに伴う性格行動障害の治療〉
- (1) 有効血中濃度は40～120μg/mLと報告されているが、各種の報告があり、その下限は50μg/mLを示唆する報告や上限は150μg/mLとする報告もある。
- 〈躁病および躁うつ病の躁状態の治療〉
- (2) 有効血中濃度は40～120μg/mLと報告されているが、各種の報告があり、その下限は50μg/mLを示唆する報告や上限は150μg/mLとする報告もある。急性期治療を目的としているため、原則的に血中濃度モニタリングは必須ではないが、本剤の用量増減時に臨床状態の変化があった場合や、予期した治療効果が得られない場合等には、必要に応じ血中濃度モニタリングを行い、用量調整することが望ましい。
- 〈片頭痛発作の発症抑制〉
- (3) 有効血中濃度が明確になっていないため、原則的に血中濃度モニタリングは必須ではないが、本剤の用量増減時に臨床状態の悪化があった場合等には、必要に応じ血中濃度モニタリングを行い、用量調整することが望ましい。