18.1 作用機序

1. 18.1.1 テネリグリプチン

グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）は、食事に応答して消化管から分泌され、膵臓からのインスリン分泌を促進し、グルカゴン分泌を抑制することで、食後血糖を調節している27)。テネリグリプチンは、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）活性の阻害によりGLP-1の分解を抑制し、活性型GLP-1の血中濃度を増加させることにより、血糖低下作用を発揮する28)。

2. 18.1.2 カナグリフロジン

ナトリウム-グルコース共輸送体2（SGLT2）は腎臓で近位尿細管に限局して分布しており、糸球体ろ過されたグルコースの大部分を血液中に再吸収させる役割を担っている29)。 カナグリフロジンは、SGLT2を選択的に阻害し、腎臓でのグルコースの再吸収を抑制することで、血中に過剰に存在するグルコースを尿糖として排泄し血糖低下作用を発揮する。

18.2 薬理作用

1. 18.2.1 耐糖能改善作用

2型糖尿病モデルであるZucker Diabetic Fatty（ZDF）ラットを用いた糖負荷試験において、テネリグリプチン及びカナグリフロジンの単回併用投与は、それぞれの単独投与と比較して、血漿中活性型GLP-1濃度を増加させ、血糖値上昇の抑制を増強した30)。

2. 18.2.2 テネリグリプチン

3. (1) DPP-4阻害作用及びGLP-1分解抑制作用

• テネリグリプチンはヒト血漿中DPP-4活性を濃度依存的に阻害し、そのIC50値は1.75nmol/Lであった28)（in vitro）。

• テネリグリプチンはラット血漿中の活性型GLP-1の分解を濃度依存的に抑制した28)（in vitro）。

• インスリン抵抗性及び耐糖能異常を示す肥満モデルであるZucker Fattyラットを用いた糖負荷試験において、テネリグリプチンは単回投与により血漿中活性型GLP-1濃度及び血漿中インスリン濃度を増加させた28)。

• 2型糖尿病患者において、テネリグリプチン20mgの1日1回投与は血漿中DPP-4活性を阻害し、血漿中活性型GLP-1濃度を増加させた31)。

2. (2) 耐糖能改善作用

インスリン抵抗性及び耐糖能異常を示す肥満モデルであるZucker Fattyラットを用いた糖負荷試験において、テネリグリプチンは単回投与により血糖値上昇を抑制した28)。 2型糖尿病患者において、テネリグリプチン20mgの1日1回投与は、朝食、昼食及び夕食後血糖並びに空腹時血糖を改善した31)。

3. 18.2.3 カナグリフロジン

4. (1) SGLT2阻害作用

カナグリフロジンはヒトSGLT2を選択的に阻害する（IC50値：4.2nmol/L）32)（in vitro）。

2. (2) 腎糖再吸収阻害作用

ZDFラットにおいて、カナグリフロジンは単回経口投与により、腎糖再吸収阻害率※の上昇及び尿中グルコース排泄量の増加を示した32)。2型糖尿病患者にカナグリフロジンとして100mgを単回経口投与したとき、腎糖再吸収阻害率の上昇及び尿中グルコース排泄量の増加が認められた33)。 ※腎糖再吸収量（糸球体グルコースろ過量と尿中グルコース排泄量の差）の媒体投与群に対する阻害率

3. (3) 糖代謝改善作用

ZDFラットにおいて、カナグリフロジンは単回経口投与により、血糖低下作用を示した32)。 同モデルにおいて、カナグリフロジンは4週間反復経口投与により、HbA1c低下作用を示した。反復投与後の経口糖負荷試験では、血糖値上昇の抑制が認められた34)。 2型糖尿病患者にカナグリフロジンとして100mgを1日1回24週間反復経口投与したとき、HbA1cの低下及び食後高血糖の改善がみられた35)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1 生物学的同等性試験

2. (1) カナリア配合錠〔普通錠〕と単剤〔普通錠〕併用投与

健康成人男性に、カナリア配合錠〔普通錠〕又は単剤〔普通錠〕併用で空腹時に投与したときのテネリグリプチンとカナグリフロジンの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。単剤〔普通錠〕に対するカナリア配合錠〔普通錠〕のAUC0-72h及びCmaxの対数値の平均値の差の90%信頼区間は、いずれもlog（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、生物学的同等性が確認された2)。

（平均値+標準偏差、n=24）（平均値+標準偏差、n=24）

2. (2) カナリア配合OD錠とカナリア配合錠〔普通錠〕

健康成人男性に、カナリア配合OD錠（水なしで服用及び水で服用）又はカナリア配合錠〔普通錠〕を空腹時に投与したときのテネリグリプチンとカナグリフロジンの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。カナリア配合錠〔普通錠〕に対するカナリア配合OD錠のAUC0-72h及びCmaxの対数値の平均値の差の90%信頼区間は、いずれもlog（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両製剤の生物学的同等性が確認された3)。

• 水なしで服用（普通錠：水で服用）（平均値+標準偏差、n=77）（平均値+標準偏差、n=77）

• 水で服用（平均値+標準偏差、n=23）（平均値+標準偏差、n=23）

16.2 吸収

1. 16.2.1 食事の影響

健康成人男性に、カナリア配合錠〔普通錠〕を空腹時又は食事10分後（食後投与）に単回経口投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった2)。

16.3 分布

テネリグリプチンのヒト血漿蛋白結合率は77.6～82.2%であった4)（in vitro）。カナグリフロジンのヒト血漿蛋白結合率は約98%であった5)（in vitro）。

16.4 代謝

1. 16.4.1 テネリグリプチン

2. (1) 健康成人（外国人、6例）に、［14C］標識テネリグリプチン20mgを単回経口投与したとき、血漿中に未変化体、及び代謝物M1、M2、M3、M4及びM5が認められた。また、投与後72時間までの血漿中放射能濃度から算出したAUC0-∞に対するテネリグリプチン、M1、M2、M3、M4及びM5のAUC0-∞の割合はそれぞれ71.1%、14.7%、1.3%、1.3%、0.3%及び1.1%であった6)。

3. (2) テネリグリプチンの代謝には主にCYP3A4及びフラビン含有モノオキシゲナーゼ（FMO1及びFMO3）が関与した。また、CYP2D6、CYP3A4及びFMOに対して弱い阻害作用を示したが（IC50値：489.4、197.5及び467.2μmol/L）、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C8/9、CYP2C19及びCYP2E1に対して阻害作用を示さず、CYP1A2及びCYP3A4を誘導しなかった7)（in vitro）。

4. 16.4.2 カナグリフロジン

5. (1) 健康成人（外国人、6例）に、［14C］標識カナグリフロジン192mgを単回経口投与したとき、投与後24時間までの血漿中総放射能に占める未変化体及び代謝物の割合は、カナグリフロジン（45.4～98.7%）、グルクロン酸抱合代謝物M5（1.9～29.6%）及びM7（16.0～28.8%）及び酸化代謝物M9（2.42～3.70%）であった8)。

6. (2) カナグリフロジンのグルクロン酸抱合代謝には主にUGT1A9及びUGT2B4が、酸化代謝には主にCYP3A4次いでCYP2D6が関与した。CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9及びCYP3A4に対して弱い阻害作用を示したが（IC50値：16、75、80及び27μmol/L）、CYP1A2、CYP2A6、CYP2C19、CYP2D6及びCYP2E1に対して阻害作用を示さなかった。また、いずれのCYP分子種に対しても時間依存的阻害作用を示さず、CYP1A2、CYP2B6、CYP3A4、CYP2C9及びCYP2C19を誘導しなかった。UGT1A1及びUGT1A6に対して弱い阻害作用を示したが（IC50値：91及び50μmol/L）、UGT1A4、UGT1A9及びUGT2B7に対して阻害作用を示さなかった9)（in vitro）。

16.5 排泄

1. 16.5.1 テネリグリプチン

2. (1) 健康成人に、テネリグリプチンとして20及び40mgを空腹時に単回経口投与したとき（各6例）、投与量の21.0～22.1%が尿中に未変化体として排泄され、腎クリアランスは37～39mL/h/kgであった10)。

3. (2) 健康成人（外国人、6例）に、［14C］標識テネリグリプチン20mgを単回経口投与したとき、投与後216時間までに投与放射能の45.4%が尿中に、46.5%が糞中に排泄された。また、投与後120時間までの投与量に対する未変化体、M1、M2及びM3の累積尿中排泄率は、それぞれ14.8%、17.7%、1.4%、1.9%であり、未変化体、M1、M3、M4及びM5の累積糞中排泄率は、それぞれ26.1%、4.0%、1.6%、0.3%及び1.3%であった6)。

4. (3) テネリグリプチンはP-糖蛋白質の基質であり、弱い阻害作用（99μmol/Lで42.5%阻害）を示した11)。また、有機アニオントランスポーターOAT3に対して弱い阻害作用を示した（IC50値：99.2μmol/L）が、OAT1及び有機カチオントランスポーターOCT2に対して阻害作用を示さなかった12)（in vitro）。

5. 16.5.2 カナグリフロジン

6. (1) 健康成人（外国人、6例）に、［14C］標識カナグリフロジン192mgを単回経口投与したとき、投与後168時間までに、投与された放射能の32.5%が尿中に、60.4%が糞中に排泄された。投与後48時間までの尿中にカナグリフロジンは認められず、M5（13.3%）及びM7（17.2%）が認められた。また、糞中には、カナグリフロジン（41.5%）、M7（3.2%）及びM9（7.0%）が認められた8)。

7. (2) カナグリフロジンはP-糖蛋白質、多剤耐性関連蛋白質2（MRP2）及び乳がん耐性蛋白質（BCRP）の基質であり、P-糖蛋白質及び多剤耐性関連蛋白質2に対して弱い阻害作用（IC50値：19.3μmol/L及び21.5μmol/L）を示した13)（in vitro）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1 腎機能障害者

2. (1) テネリグリプチン

腎機能障害者（32例）に、テネリグリプチンとして20mgを単回経口投与したとき、テネリグリプチンのCmax及びt1/2は腎機能障害の程度に応じた顕著な変化は認められなかった。 一方、AUC0-∞は健康成人（Ccr＞80mL/min、8例）と比較して、軽度腎機能障害者（50≦Ccr≦80mL/min、8例）、中等度腎機能障害者（30≦Ccr＜50mL/min、8例）及び高度腎機能障害者（Ccr＜30mL/min、8例）でそれぞれ約1.25倍、約1.68倍及び約1.49倍であり、末期腎不全患者（8例）のAUC0-43hは健康成人（8例）と比較して、約1.16倍であった。また、血液透析によってテネリグリプチンは投与量の15.6%が除去された14)（外国人のデータ）。

2. (2) カナグリフロジン

• 腎機能障害を伴う2型糖尿病患者

中等度腎機能障害（30≦eGFR＜50mL/min/1.73m2）を伴う2型糖尿病患者（12例）に、カナグリフロジンとして100mgを単回経口投与したとき、カナグリフロジンのAUC0-∞は腎機能正常2型糖尿病患者（eGFR≧80mL/min/1.73m2、12例）と比較して約26%上昇した。また、腎機能正常及び中等度腎機能障害を伴う2型糖尿病患者における投与後24時間までの累積尿中グルコース排泄量のベースラインからの変化量（平均値［95%信頼区間］）は86.592g［75.612-97.572］及び61.017g［49.362-72.671］であった15)。,

• 腎機能障害者

腎機能障害者（37例）に、カナグリフロジンとして200mgを単回経口投与したとき、軽度腎機能障害者（eGFR 60～89mL/min/1.73m2、10例）、中等度腎機能障害者（eGFR 30～59mL/min/1.73m2、9例）及び高度腎機能障害者（eGFR 15～29mL/min/1.73m2、10例）のカナグリフロジンのCmaxは正常腎機能者（eGFR≧90mL/min/1.73m2、3例）と比較して、それぞれ約27%、約9%及び約10%低下した。また、AUC0-∞は正常腎機能者と比較して、それぞれ約15%、約29%及び約53%高かった。末期腎不全患者（8例）では、4時間の透析によってカナグリフロジンはほとんど除去されなかった。,,, また、正常腎機能者と軽度、中等度及び高度腎機能障害者における投与後24時間までの累積尿中グルコース排泄量のベースラインからの変化量（調整済み平均値）は、53.04、38.32、17.11及び4.27gであった15)（外国人のデータ）。

2. 16.6.2 肝機能障害者

3. (1) テネリグリプチン

肝機能障害者（16例）に、テネリグリプチンとして20mgを単回経口投与したとき、テネリグリプチンのCmaxは健康成人（8例）と比較して、軽度肝機能障害者（Child-Pugh分類で合計スコア5～6）（8例）及び中等度肝機能障害者（Child-Pugh分類で合計スコア7～9）（8例）でそれぞれ約1.25倍及び約1.38倍であり、AUC0-∞はそれぞれ約1.46倍及び約1.59倍であった16)（外国人のデータ）。なお、高度肝機能障害者（Child-Pugh分類で合計スコア9超）での臨床試験は行われていない。

2. (2) カナグリフロジン

肝機能障害者（16例）に、カナグリフロジンとして300mgを単回経口投与したとき、軽度肝機能障害者（Child-Pugh分類で合計スコア5～6）（8例）及び中等度肝機能障害者（Child-Pugh分類で合計スコア7～9）（8例）のカナグリフロジンのCmaxは正常肝機能者（8例）と比較して、それぞれ約7%の上昇と約4%の低下が認められた。また、AUC0-∞は正常肝機能者（7例）と比較して、それぞれ約10%及び約11%高かった17)（外国人のデータ）。なお、高度肝機能障害者（Child-Pugh分類で合計スコア9超）での臨床試験は行われていない。

3. 16.6.3 高齢者における薬物動態

4. (1) テネリグリプチン

健康な高齢者（65歳以上75歳以下、12例）と非高齢者（45歳以上65歳未満、12例）に、テネリグリプチンとして20mgを空腹時に単回経口投与したとき、Cmax、AUC0-∞及びt1/2の非高齢者に対する高齢者の幾何最小二乗平均値の比（90%信頼区間）は、それぞれ1.006（0.871-1.163）、1.090（0.975-1.218）及び1.054（0.911-1.219）であり、ほぼ同様であった18)（外国人のデータ）。

2. (2) カナグリフロジン

2型糖尿病患者を対象とした用量設定試験から、高齢者（65歳以上、71～73例）と非高齢者（65歳未満、217～225例）において用量補正した血漿中カナグリフロジン濃度のトラフ値及び投与12週後のAUC0-2.17hを比較した。その結果、高齢者のトラフ濃度の平均値は非高齢者よりも約10～30%高い値を示した19)。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1 テネリグリプチンの薬物動態に及ぼす影響

2. (1) ケトコナゾール

2. (2) その他の薬剤

カナグリフロジン注）、ピオグリタゾン注）、グリメピリド注）及びメトホルミンは、いずれも併用投与による明らかな影響は認められなかった（外国人のデータ）。 注）カナグリフロジン、ピオグリタゾン、グリメピリドは日本人のデータ

2. 16.7.2 カナグリフロジンの薬物動態に及ぼす影響

3. (1) リファンピシン

2. (2) その他の薬剤

テネリグリプチン注）、メトホルミン、シクロスポリン、プロベネシド、経口避妊薬（エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレル）及びヒドロクロロチアジドは、いずれも併用投与による明らかな影響は認められなかった21)（外国人のデータ）。 注）テネリグリプチンは日本人のデータ

3. 16.7.3 併用薬の薬物動態に及ぼすカナグリフロジンの影響

4. (1) ジゴキシン

2. (2) その他の薬剤

テネリグリプチン注）、グリベンクラミド（グリブリド）、メトホルミン、経口避妊薬（エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレル）、ヒドロクロロチアジド、シンバスタチン、アセトアミノフェン及びワルファリンカリウムは、いずれも併用投与による明らかな影響は認められなかった21)（外国人のデータ）。 注）テネリグリプチンは日本人のデータ

本剤の有効成分であるカナグリフロジンの承認用量は100mg/日である。