高血圧症
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.2 妊婦又は妊娠している可能性のある女性
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2.3 アリスキレンフマル酸塩を投与中の糖尿病患者（ただし、他の降圧治療を行ってもなお血圧のコントロールが著しく不良の患者を除く）
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはオルメサルタン メドキソミルとして10～20mgを1日1回経口投与する。なお、1日5～10mgから投与を開始し、年齢、症状により適宜増減するが、1日最大投与量は40mgまでとする。
使用上の注意
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8.1 本剤を含むアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤投与中に重篤な肝機能障害があらわれたとの報告があるので、肝機能検査を実施するなど観察を十分に行うこと。
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8.2 手術前24時間は投与しないことが望ましい。アンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤投与中の患者は、麻酔及び手術中にレニン-アンジオテンシン系の抑制作用による高度な血圧低下を起こす可能性がある。
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8.3 降圧作用に基づくめまい、ふらつきがあらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1 両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者
治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。腎血流量の減少や糸球体ろ過圧の低下により急速に腎機能を悪化させるおそれがある。
- 9.1.2 高カリウム血症の患者
治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。高カリウム血症を増悪させるおそれがある。 また、腎機能障害、コントロール不良の糖尿病等により血清カリウム値が高くなりやすい患者では、血清カリウム値に注意すること。
- 9.1.3 脳血管障害のある患者
過度の降圧が脳血流不全を惹起し、病態を悪化させるおそれがある。
- 9.1.4 厳重な減塩療法中の患者
低用量から投与を開始し、増量する場合は徐々に行うこと。一過性の急激な血圧低下を起こすおそれがある。
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1 重篤な腎機能障害（血清クレアチニン値3.0mg/dL以上）のある患者
これらの患者を対象とした有効性及び安全性を検討する臨床試験は実施していない。腎機能を悪化させるおそれがある。
- 9.2.2 血液透析中の患者
低用量から投与を開始し、増量する場合は徐々に行うこと。一過性の急激な血圧低下を起こすおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
軽度又は中等度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類スコア：5～9）でオルメサルタンの血漿中濃度が上昇することが報告されている。
9.4 生殖能を有する者
- 9.4.1 妊娠する可能性のある女性
妊娠していることが把握されずアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤を使用し、胎児・新生児への影響（腎不全、頭蓋・肺・腎の形成不全、死亡等）が認められた例が報告されている1),2)。
本剤の投与に先立ち、代替薬の有無等も考慮して本剤投与の必要性を慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、投与が必要な場合には次の注意事項に留意すること。
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(1) 本剤投与開始前に妊娠していないことを確認すること。本剤投与中も、妊娠していないことを定期的に確認すること。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。
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(2) 次の事項について、本剤投与開始時に患者に説明すること。また、投与中も必要に応じ説明すること。
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妊娠中に本剤を使用した場合、胎児・新生児に影響を及ぼすリスクがあること。
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妊娠が判明した又は疑われる場合は、速やかに担当医に相談すること。
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妊娠を計画する場合は、担当医に相談すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。 妊娠中期及び末期にアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤又はアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与された患者で羊水過少症、胎児・新生児の死亡、新生児の低血圧、腎不全、高カリウム血症、頭蓋の形成不全及び羊水過少症によると推測される四肢の拘縮、頭蓋顔面の変形、肺の形成不全等があらわれたとの報告がある。,
9.6 授乳婦
授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）の5mg/kg/日で乳汁中への移行が認められている。動物実験（ラット周産期及び授乳期経口投与）の200mg/kg/日で出生児に腎盂拡張を伴う死亡及び体重減少が、8mg/kg/日で出生児に体重増加抑制及び生後分化の遅延が認められている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
開始用量を遵守し、慎重に投与すること。一般に過度の降圧は好ましくないとされている。脳梗塞等が起こるおそれがある。
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 | 症状・説明 |
|---|---|---|
| ALP上昇 | 1%未満 | — |
| ALT上昇 | 1〜5%未満 | — |
| AST上昇 | 1〜5%未満 | — |
| BUN上昇 | 1〜5%未満 | — |
| CK上昇 | 1〜5%未満 | — |
| CRP上昇 | 1〜5%未満 | — |
| LDH上昇 | 1〜5%未満 | — |
| γ-GTP上昇 | 1〜5%未満 | — |
| しびれ | 頻度不明 | — |
| そう痒 | 頻度不明 | — |
| トリグリセリド上昇 | 1〜5%未満 | — |
| ふらつき感 | 1〜5%未満 | — |
| ヘマトクリット減少 | 1〜5%未満 | — |
| ヘモグロビン減少 | 1〜5%未満 | — |
| ほてり | 頻度不明 | — |
| めまい | 1〜5%未満 | — |
| 下痢 | 頻度不明 | — |
| 便秘 | 頻度不明 | — |
| 全身倦怠感 | 1%未満 | — |
| 動悸 | 頻度不明 | — |
| 口内炎 | 頻度不明 | — |
| 口渇 | 頻度不明 | — |
| 味覚異常 | 頻度不明 | — |
| 咳嗽 | 1%未満 | — |
| 嘔気・嘔吐 | 頻度不明 | — |
| 尿沈渣陽性 | 1%未満 | — |
| 尿蛋白陽性 | 1%未満 | — |
| 尿酸上昇 | 1〜5%未満 | — |
| 心房細動 | 頻度不明 | — |
| 気分不良等） | 頻度不明 | — |
| 浮腫 | 頻度不明 | — |
| 異常感（浮遊感 | 頻度不明 | — |
| 疲労 | 頻度不明 | — |
| 発疹 | 1%未満 | — |
| 白血球数増加 | 1%未満 | — |
| 眠気 | 1%未満 | — |
| 立ちくらみ | 1〜5%未満 | — |
| 筋肉痛 | 頻度不明 | — |
| 胃部不快感 | 頻度不明 | — |
| 胸痛 | 頻度不明 | — |
| 胸部不快感 | 頻度不明 | — |
| 脱力感 | 頻度不明 | — |
| 脱毛 | 頻度不明 | — |
| 腹痛 | 頻度不明 | — |
| 血小板数減少 | 1%未満 | — |
| 血清カリウム上昇 | 1〜5%未満 | — |
| 血清クレアチニン上昇 | 1%未満 | — |
| 貧血 | 頻度不明 | — |
| 赤血球数減少 | 1〜5%未満 | — |
| 軟便 | 1%未満 | — |
| 頭痛 | 1%未満 | — |
| 頭重感 | 1%未満 | — |
| 頻尿 | 頻度不明 | — |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
オルメサルタン メドキソミルはプロドラッグであり、生体内で活性代謝物であるオルメサルタンに変換され、アンジオテンシンⅡ（AⅡ）タイプ1（AT1）受容体に選択的に作用してAⅡの結合を競合的に阻害し、昇圧系であるAⅡの薬理作用を抑制する26) 。
18.2 アンジオテンシンⅡ受容体拮抗作用
オルメサルタンのAT1受容体拮抗作用をヒトAT1受容体への125I-AⅡ結合阻害で検討したところ、50%阻害濃度（IC50値）は1.3nMであった(in vitro)。また、オルメサルタンはウサギ及びモルモットの摘出血管において、AⅡによる収縮反応を抑制し、その抑制作用は薬物除去後も持続的であった。ラット及びイヌにおいて、オルメサルタン メドキソミルは、経口投与によりAⅡによる昇圧反応を持続的に抑制した27) 。
18.3 降圧作用
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18.3.1 オルメサルタン メドキソミルは経口投与により、腎性高血圧ラット、高血圧自然発症ラット、正常血圧ラットの順に強い降圧作用を示したが、心拍数に影響を与えなかった27) 。
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18.3.2 オルメサルタン メドキソミルを高血圧自然発症ラットに24週間反復経口投与すると、耐性を生じることなく安定した降圧作用を示し、反射性の頻脈も認められなかった。また、14日間反復経口投与後、休薬してもリバウンドは認められなかった27) 。
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18.3.3 オルメサルタンを高血圧自然発症ラットに静脈内投与すると総末梢血管抵抗が減少し、腎血管抵抗の減少が認められた。血圧は下降したが、心拍数に変化はなく、心拍出量は増大した。従って、オルメサルタンの降圧作用は全身血管の拡張に基づく総末梢血管抵抗の減少によるものと考えられる27) 。
-
18.3.4 オルメサルタン メドキソミルを高血圧自然発症ラットに20週間反復経口投与すると、血圧の下降とともに尿中蛋白排泄及びアルブミン排泄量の減少が認められ、腎臓の病理所見の改善も認められた27),28) 。
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18.3.5 オルメサルタン メドキソミルを高血圧自然発症ラットに8週間反復経口投与すると、血圧の下降とともに心重量の低下及び心筋線維径の減少が認められ、心肥大を抑制することが確認された27) 。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1 単回投与
健康な成人男性24例にオルメサルタン メドキソミル5mg、10mg、20mg及び40mgを空腹時単回経口投与したとき、オルメサルタンの血漿中濃度は速やかに上昇し、投与1.7～2.2時間後に最高に達した。Cmax及びAUCは投与量に従い増加した3)。
| 投与量 | 例数 | Cmax （ng/mL） | Tmax （hr） | t1/2 （hr） | AUC （ng・hr/mL） |
|---|---|---|---|---|---|
| 5mg | 6 | 152±31 | 1.8±0.4 | 8.7±1.2 | 892±191 |
| 10mg | 6 | 277±46 | 1.7±0.5 | 10.2±1.8 | 1,576±244 |
| 20mg | 6 | 481±117 | 2.2±0.4 | 11.0±3.8 | 2,903±915 |
| 40mg | 6 | 1,006±152 | 1.7±0.5 | 10.6±4.7 | 5,807±1,142 |
| mean±SD | |||||
- 16.1.2 反復投与
本態性高血圧症患者にオルメサルタン メドキソミル10mg（20例）及び20mg（19例）を14日間、40mg（10例）を7日間反復経口投与したところ、最終日のオルメサルタンの薬物動態学的パラメータは、次のとおりであった4),5)。
| 投与量 | 例数 | Cmax注3) （ng/mL） | Tmax （hr） | t1/2 （hr） | AUC注3) （ng・hr/mL） |
|---|---|---|---|---|---|
| 10mg注1) | 20 | 285.1（0.253） | 2.2±0.8 | 6.5±0.9 | 1,981.2（0.234） |
| 20mg注1) | 19 | 496.0（0.300） | 2.5±1.1 | 6.3±0.8 | 3,288.9(0.254) |
| 40mg注2) | 20 | 1,008.5（0.267） | 2.6±1.0 | 6.0±1.0 | 7,848.0（0.301） |
| mean±SD注1)14日間投与注2)7日間投与注3)幾何平均値（対数変換後の標準偏差） | |||||
健康な成人男性27例にオルメサルタン メドキソミル10mg、20mg及び40mgを1日1回7日間反復経口投与したときの血漿中オルメサルタン濃度を検討したところ、速やかに定常状態に達し、蓄積性はほとんど認められなかった6) 。
- 16.1.3 生物学的同等性試験
- 〈オルメサルタン錠20mg「日新」〉
オルメサルタン錠20mg「日新」とオルメテック錠20mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（オルメサルタン メドキソミルとして20mg）健康成人男子に絶食時単回経口投与して活性代謝物オルメサルタンの血漿中濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両製剤の生物学的同等性が確認された7) 。
-
判定パラメータ 参考パラメータ AUC0‒48 （ng・hr/mL） Cmax （ng/mL） Tmax （hr） T1/2 （hr） オルメサルタン錠 20mg「日新」 4730±1560 664±149 2.3±1.0 7.60±1.43 オルメテック錠 20mg 4610±1400 646±146 2.3±0.9 7.65±1.77 （Mean±S.D., n=23） -
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
-
〈オルメサルタン錠40mg「日新」〉
オルメサルタン錠40mg「日新」とオルメテック錠40mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（オルメサルタン メドキソミルとして40mg）健康成人男子に絶食時単回経口投与して活性代謝物オルメサルタンの血漿中濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両製剤の生物学的同等性が確認された8) 。
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判定パラメータ 参考パラメータ AUC0‒48 （ng・hr/mL） Cmax （ng/mL） Tmax （hr） T1/2 （hr） オルメサルタン錠 40mg「日新」 8760±1960 1190±278 2.3±0.9 8.44±1.01 オルメテック錠 40mg 9370±2130 1240±262 2.6±0.9 8.12±0.94 （Mean±S.D., n=23） -
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.2 吸収
- 16.2.1 食事の影響
健康な成人男性12例にオルメサルタン メドキソミル20mgを空腹時、低脂肪食摂取30分後あるいは高脂肪食摂取30分後に単回経口投与したとき、それぞれのオルメサルタンのCmax及びAUCにはほとんど差はなく、食事の影響は認められなかった9) 。
- 16.2.2 バイオアベイラビリティ
健康な成人男性24例にオルメサルタン メドキソミル20mgを空腹時単回経口投与又はオルメサルタン16.2mgを静脈内に単回投与し、絶対バイオアベイラビリティを求めた結果、25.6%であった10) （外国人データ）。
16.3 分布
- 16.3.1 血清蛋白結合率（限外濾過法）
オルメサルタンの血清蛋白結合率は99%と高く、主にアルブミンのワルファリンサイトに結合する(in vitro)が、ワルファリンとの併用試験でワルファリンの薬物動態に影響がなく血液凝固系に影響を及ぼさなかった11),12) （外国人データ）。
16.4 代謝
オルメサルタン メドキソミルは、経口投与後、主に小腸上皮、肝臓又は血漿においてエステラーゼによる加水分解を受け、活性代謝物のオルメサルタンに代謝される。血漿中にはオルメサルタンのみが認められ、その他の代謝物は存在しない。ヒト肝ミクロソームを用い、チトクロームP450分子種7種類（1A1&2、2A6、2C19、2C8&9、2D6、2E1、3A4）の活性について、オルメサルタンによる阻害率を検討したところ、臨床用量で想定される血漿中濃度ではいずれの分子種もほとんど阻害しなかった。また、ヒト培養肝細胞にて、オルメサルタン メドキソミルによるチトクロームP450の誘導は認められなかった13) (in vitro)。
16.5 排泄
健康な成人男性に14C-オルメサルタン メドキソミル20mgを単回経口投与したところ、投与した総放射能の12.6%（240時間後まで）が尿中に、77.2%（312時間後まで）が糞中に排泄された14) （外国人データ）。
健康な成人男性24例にオルメサルタン メドキソミル5mg、10mg、20mg及び40mgを空腹時単回経口投与したとき、投与48時間までに尿中にオルメサルタンが11.6～14.6%排泄された15) 。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1 腎機能障害患者
健康な成人男性8例と、腎機能障害患者26例を重症度別に8～9例ずつ3群に分けた計34例に対し、オルメサルタン メドキソミル10mgを1日1回7日間反復経口投与したときの7日目の定常状態における血漿中オルメサルタンのAUCの幾何平均値は、腎機能正常者と比較して、軽度、中等度及び重度腎機能障害患者でそれぞれ1.6倍、1.8倍、2.8倍であった16) （外国人データ）。
- 16.6.2 肝機能障害患者
軽度及び中等度肝機能障害患者12例にオルメサルタン メドキソミル10mgを空腹時単回経口投与したとき、肝機能正常者と比較して血漿中オルメサルタンのAUCはそれぞれ1.1倍、1.7倍であった16) （外国人データ）。
- 16.6.3 高齢者
健康な高齢者（65歳以上）6例にオルメサルタン メドキソミル10mgを単回経口投与し、健康な非高齢者とオルメサルタンのAUCの幾何平均値を比較したところ、ほとんど差は認められなかった17) 。 また、高齢高血圧症患者（75歳以上）17例にオルメサルタン メドキソミル10mgを1日1回14日間反復経口投与したところ、非高齢患者に比較しAUCの幾何平均値が1.4倍高値を示したが、蓄積性はほとんど認められなかった16) （外国人データ）。
16.8 その他
- 〈オルメサルタン錠5mg「日新」〉
オルメサルタン錠5mg「日新」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成24年2月29日 薬食審査発0229第10号）」に基づき、オルメサルタン錠20mg「日新」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた18) 。
- 〈オルメサルタン錠10mg「日新」〉
オルメサルタン錠10mg「日新」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成24年2月29日 薬食審査発0229第10号）」に基づき、オルメサルタン錠20mg「日新」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた19) 。